LPS具有强大的免疫增强作用，但其毒性限制了作为免疫佐剂的应用，因此研究者针对其结构与性质进行了深入研究，得到的单磷酸脂质A（MPL），LPS的毒性明显降低，且免疫调节活性大部分甚至全部得以保留。

　　全球新冠病毒疫苗接种热火朝天，目前已有多种疫苗被开发用于预防新冠病毒感染。其中，运用到疫苗佐剂的有智飞生物新冠肺炎疫苗、皮卡重组蛋白新冠病毒疫苗、三叶草重组蛋白新冠疫苗SCB-2019、Novavax新冠疫苗NVX-CoV2373和SK bioscience的新冠候选疫苗GBP510等。此外，《科学》子刊Science Immunology在线发表的一篇研究论文展示了一款利用酵母表达新冠病毒的受体结合域（RBD）蛋白，并辅以新型佐剂促进免疫应答的新候选新冠疫苗，目前实验结果已显示出良好的预防效果。

　　疫苗佐剂(Adjuvant)是指能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥辅助作用的一类物质。佐剂能够诱发机体产生长期、高效的特异性免疫反应，提高机体保护能力，同时又能减少免疫物质的用量，降低疫苗的生产所带来的成本。一般来说，传统的减毒活疫苗、全菌体疫苗因其本身成分具有佐剂性质，不需再添加佐剂。灭活病毒、重组蛋白抗原因免疫原性通常较弱，因此常使用佐剂来增强和调节抗原的免疫原性，而不增加副反应。

　　直到1990年, 一款以MF59 (Oil-in-Water Emulsion Adjuvant)为佐剂的三价灭活季节性流感疫苗（Fluad）才在欧洲被批准应用于临床。在此之后的20多年，疫苗佐剂蒸蒸日上，另有AS01、AS03、AS04、寡核苷酸类CpG佐剂和病毒体五种佐剂先后被批准应用于临床。

　　佐剂能够准确的通过其来源( 天然、合成或内源性) 、作用机制、物理或化学性质来进行分类。美国FDA在其发布的“Regulatory Considerations in the Safety Assessment of Adjuvants and Adjuvanted Preventive Vaccines”中将佐剂分3类: ①增强抗原向抗原呈递细胞和/或淋巴结的传递，从而改善免疫反应，例如铝盐和油包水乳剂，如诺华公司的MF59、葛兰素史克公司的AS03 系统和其他脂质体；② 免疫刺激剂或免疫增强剂，主要是通过受体介导的信号通路来调节免疫反应的质量，如单磷酸脂质( MPL)、QS21、CpG、细胞因子等；③ 由①和②组合而成，称为佐剂系统( adjuvant system)，如葛兰素史克公司的AS04 和AS01。目前研究较多的佐剂包括寡聚核苷酸CpG、佐剂系统、活病毒载体和乳剂等。

　　尽管各种新型的佐剂被陆续应用于临床，但是它们对免疫系统的作用机理到目前为止仍未完全明确。目前主要认为有以下几种：1.刺激淋巴细胞增殖和分化；2.改变抗体的产生类型和诱导迟发型超敏反应；3.刺激单核-巨噬细胞系统，增强其处理和提呈抗原的能力；4.改变抗原的物理性状，延缓抗原降解和排除，从而更有效地刺激免疫系统。

　　CpG 寡聚脱氧核苷酸( CpG-ODNs) 是一种新型免疫增强剂，可通过化学方法大量合成,具备易于质控、成本低廉等优点，大量动物实验和临床研究表明其在感染、肿瘤、过敏和传染等疾病的预防和治疗等领域拥有非常良好的应用前景。

　　目前，根据 Kayraklioglu统计，全球以K 型 CpG ODN作为佐剂的临床试验就已超过100个，涉及CpG佐剂疫苗的免疫活性的临床前研究已发表超过 1500 项。CpG佐剂疫苗主要可分为针对病原体疫苗、针对过敏原疫苗和肿瘤疫苗，另外其在 DNA 疫苗中的免疫增强作用也在被逐渐挖掘：

　　（1）在病原体疫苗领域中，全球首个上市的 CpG 佐剂乙肝疫苗 HEPLISAV-B®表现出了优异的免疫效果。相较于铝佐剂乙肝疫苗 Engerix-B®，HEPLISAV-B®不但可以更快地诱导保护性免疫（3个月 vs 7个月），且免疫效果更好。

　　（2）在过敏原疫苗领域中，豚草过敏 CpG佐剂疫苗 TOLAMBA™在临床试验中降低了鼻粘膜中免疫细胞对过敏原刺激的反应，两个季节内降低了疾病的严重程度，并促进了从 Th2 免疫向 Th1 免疫的长期转变。

　　（3）在肿瘤疫苗领域中，由 TriSalus Life Sciences 开发的 CpG 寡核苷酸TLR9 激动剂 SD-101，和帕博利珠单抗联用后在晚期黑色素瘤患者的肿瘤部位诱导广泛的免疫激活，毒性小，可有效增加临床疗效。

　　2020 年新冠疫情在全世界内暴发后，面对巨大的新冠新药使用需求，依托寡核苷酸CpG佐剂提升疫苗免疫反应，减少每剂疫苗所需抗原数量，从而提升疫苗生产效率成为众多疫苗研发企业的方向之一。而作为目前临床中普遍的使用的佐剂，CpG1018 和CpG2006在重组蛋白新冠疫苗中应用广泛，且属于必须添加的佐剂，年需求量达到mt.级，相比于其它疫苗每年仅Kgs需求，这个数量对于该类产品的生产制造带来很大挑战。

　　CpG 寡聚脱氧核苷酸( CpG-ODNs) 的合成工序中最关键的步骤是固相合成，目前主要是通过寡核苷酸合成仪完成，但受当前寡核苷酸研发热度带动需求的增加，亟需新的解决方案满足生产需求。目前已完成对寡核苷酸类 CpG 佐剂CpG1018 和CpG2006路线 Kg/月的产能。

　　脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革兰阴性细菌外膜的主要成分，由脂质A、核心寡糖酰胺和O侧链三部分所组成。脂质A是LPS中起佐剂作用的主要成分。研究人员将LPS作为百日咳疫苗的佐剂共同免疫小鼠，实验结果为：LPS不仅提高了疫苗的免疫效率，而且减少了Ⅰ型超敏反应的发生。

　　LPS具有强大的免疫增强作用，但其毒性限制了作为免疫佐剂的应用，因此研究者针对其结构与性质进行了深入研究，得到的单磷酸脂质A（MPL），LPS的毒性明显降低，且免疫调节活性大部分甚至全部得以保留。为了开发低毒性的脂质A佐剂以增强免疫刺激效果，人们开发合成了多种MPL类似物。目前MPL的应用主要集中于不同递送系统的AS系列佐剂以及新开发的MPL类似物或者TLR4激动剂。