NY-ESO-1属于癌睾抗原(CTA)家族，是家族成员中免疫原性最强的肿瘤相关抗原(TAAs)之一。由于其能够触发自发的体液和细胞免疫反应以及限制性表达，NY-ESO-1已成为肿瘤免疫治疗的最有前途的靶点之一。肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要组成部分，通过MHC-II和MHC-I向CD4+T细胞和CD8+T细胞递送TAA蛋白、多肽和抗原表位。这些机制进一步增强了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和辅助性T细胞介导的免疫应答。从2003年进行的第一次临床试验开始，基于NY-ESO-1的肿瘤疫苗已经有了近20年的历史。目前针对NY-ESO-1的肿瘤疫苗种类繁多，包括DC疫苗、多肽疫苗、蛋白质疫苗、病毒疫苗、细菌疫苗、治疗性全肿瘤细胞疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗，它们在开发和应用中表现出各自的优势和障碍。这里以NY-ESO-1为靶点的肿瘤疫苗在实体瘤治疗中的研究进展进行介绍，以期为今后的研究提供参考。由深圳因诺免疫团队和中国科学院深圳先进技术研究院于2023年9月5日在线发表于Frontiers in Immunology。

　　NY-ESO-1基因位于染色体Xq28上，全长747bp，编码18KDa蛋白质。NY-ESO-1是一个由180个氨基酸组成的蛋白质，其N-末端富含甘氨酸，C-末端含有一个保守的Pcc-1结构域。该基因的表达主要局限于各种实体肿瘤、生殖细胞和胎盘细胞，在正常成人体细胞组织中表达很少或没有表达。NY-ESO-1在不同实体瘤中的阳性表达率不同。例如，粘液样脂肪肉瘤和圆形细胞脂肪肉瘤的NY-ESO-1表达阳性率最高(89-100%)，其次是神经母细胞瘤(82%)、滑膜肉瘤(80%)、黑色素瘤(46%)和上皮性卵巢癌(43%)。NY-ESO-1抗原在正常组织(男性生殖细胞)中的表达高度受限，在不同的肿瘤类型中广泛表达，使其成为肿瘤免疫治疗的候选靶点。然而，NY-ESO-1在肿瘤组织中的异质性表达模式可能会影响免疫治疗的效果。据报道，NY-ESO-1在滑膜肉瘤中的表达最为均匀(70%)，这使得这些肿瘤成为靶向NY-ESO-1抗原的免疫治疗的有前途的候选对象。目前正在进行多项临床试验，以探索NY-ESO-1作为肿瘤免疫治疗靶点的潜力。一种策略涉及使用转基因T细胞，这种细胞被设计成专门识别和消除表达NY-ESO-1的癌细胞。另一种策略是使用肿瘤疫苗或其他治疗方法来诱导和激活内源性免疫系统，以识别和消除NY-ESO-1阳性癌细胞。

　　肿瘤疫苗是一种旨在激活免疫系统以识别和攻击癌细胞的疫苗。与旨在预防传染病的传统疫苗不同，肿瘤疫苗用于治疗癌症或防止癌症在治疗后复发。虽然肿瘤疫苗在临床前和临床试验中显示出有希望的结果，但它们还没有被广泛可用或被批准用作标准的癌症治疗。Sipuleucel-T(Provenge，或APC8015)是目前唯一FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，它是一种基于DC的疫苗，用于治疗已转移的前列腺癌。肿瘤细胞可通过多种机制逃避肿瘤疫苗诱导的免疫攻击，包括抗原耗竭、抗原加工过程中的改变以及HLA-I类分子表面表达的减少。此外，由于肿瘤疫苗的成功治疗依赖于T细胞的激活，如果患者的癌细胞处理和呈递肿瘤抗原的能力不足，可能不会产生有效的反应。因此，未来的研究可能侧重于将适当的肿瘤疫苗与创新的免疫调节策略和标准护理治疗相结合，以克服受损的抗肿瘤反应和治疗耐药性。这一领域的研究正在进行中，人们希望肿瘤疫苗有朝一日能成为抗击癌症的重要工具。这里介绍NY-ESO-1为靶点的肿瘤疫苗在实体瘤治疗中的研究进展，以期为今后的研究提供参考。

　　针对NY-ESO-1抗原的肿瘤疫苗的有效性已被广泛研究，包括DC疫苗、多肽疫苗、蛋白质疫苗、病毒疫苗、细菌疫苗、治疗性全肿瘤细胞疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗。这些研究验证了NY-ESO-1抗原靶向疫苗的安全性，并证明了它们的免疫原性。(图1)

　　疫苗包括短肽、全长蛋白(带佐剂和不带佐剂)、DC疫苗、NY-ESO-1基因修饰的病毒或细菌疫苗、DNA或mRNA疫苗(序列中含有NY-ESO-1)、治疗性全肿瘤细胞疫苗。这些元素可以被修饰、添加到佐剂中或组合在一起。

　　细菌具有病原体相关分子模式(PAMPs)，可被免疫细胞上类似Toll样受体(TLRs)的模式识别受体(PRRs)识别，并触发针对细菌的先天免疫反应。这种先天免疫反应也可以影响适应性免疫系统，使减毒或无毒的重组细菌载体在刺激针对细菌载体中携带的抗原的靶向和持久免疫反应方面非常有效。这些细菌载体不仅产生和传递抗原，而且还起到免疫刺激佐剂的作用。一些临床前和临床试验已经调查了针对NY-ESO-1的细菌疫苗的有效性。鼠伤寒沙门氏菌疫苗被设计成通过III型蛋白分泌系统传递NY-ESO-1抗原，并被证明在小鼠身上有效，并能在体外诱导NY-ESO-1特异性CD8+和CD4+T细胞反应。有趣的是，鼠伤寒沙门氏菌-NY-ESO-1疫苗诱导的抗原特异性T细胞反应对CD4+CD25+Treg细胞的抑制具有抵抗力。此外，针对表达NY-ESO-1和EGFRvIII的单核细胞增生性李斯特菌活疫苗(ADU-623)进行了I期临床试验(NCT01967758)，但安全性和有效性的临床结果尚未报道。

　　与病毒疫苗载体不同，正在开发的供人使用的细菌载体对抗生素敏感，从而能够在广泛的疫苗接种试验期间出现不良反应时进行治疗。这一特性使人们对用于开发肿瘤疫苗的细菌载体产生了更多的兴趣。

　　DC是免疫系统中主要的抗原提呈细胞，在启动适应性免疫反应中起着关键作用。已经进行了广泛的临床试验，特别是在晚期黑色素瘤患者中，以研究DC在免疫治疗中的潜力。这些试验中，患者接受自体DC的治疗，这些DC装载了抗原，以诱导针对癌细胞的特异性T细胞反应。DC可负载多种形式的抗原，包括多肽、全蛋白、肿瘤裂解物、凋亡碎片或与抗体络合。此外，由mRNA或cDNA编码的抗原特别有吸引力，因为与使用外部提供的多肽和蛋白质相比，它提供了一种更直接的方法。这种方法简化了临床环境中抗原的分离和利用。然而，用编码抗原的cDNA转染DC并没有被证明是有效的。相反，将编码抗原的mRNA转染DC是一种高效的抗原负载方法。

　　几项正在进行的临床试验正在探索NY-ESO-1多肽脉冲的DC的安全性和有效性，无论是单独使用还是与NY-ESO-1蛋白疫苗和TLR激动剂联合使用。表1列出了这些临床试验信息。作为说明性的例子，在IIa期试验(NCT02692976)中，【J Immunother Cancer (2019) 7(1):302】用鱼精蛋白/mRNA激活DC，并负载包括NY-ESO-1、MAGE-C2和MUC-1的TAA。接种疫苗后，21例患者中有12例(57%)外周血中可检测到抗原特异性T细胞。其中，NY-ESO-1、MAGE-C2和MUC-1特异性T细胞分别在10/21例(48%)、4/21例(19%)和2/21例(10%)的血液中检出。重要的是，所有患者对DC疫苗的耐受性都很好，只有1-2级毒性报告。还进行了其他试验，以评估NY-ESO-1多肽脉冲DC疫苗与NY-ESO-1转导T细胞疗法和Nivolumab联合治疗晚期实体癌症的安全性和可行性(NCT02775292，表1)。这种联合疗法显示出暂时的抗肿瘤活性。外周血中NY-ESO-1特异性T细胞的重建在两周内达到顶峰，表明体内快速扩增。移植的淋巴细胞主要表现为效应记忆表型，没有进展到衰竭或终末分化。治疗中活检显示NY-ESO-1的表达完全丧失，伴有启动子序列的广泛甲基化。NY-ESO-1脉冲DC疫苗CMB305与Atezolizumab在肉瘤患者中的联合应用进行了研究(NCT02609984，表1)。虽然与单独使用Atezolizumab相比，联合使用CMB305和Atezolizumab在无进展存期(PFS)或总存活率(OS)方面没有显著改善，但一些患者表现出抗NY-ESO-1免疫反应的迹象，并在影像学评估中显示出更好的结果。

　　针对DC的另一种肿瘤疫苗靶向方法是通过TLRs。一个例子是利用编码LV305慢病毒的NY-ESO-1，它通过TLR3和TLR7专门针对DC。这种方法诱导了强大的细胞免疫反应，并导致1例转移性滑膜肉瘤患者的疾病显著消退。上述病例报告是已完成的I期临床试验(NCT02122861，表1)的一部分，该试验调查了NY-ESO-1特异性慢病毒DC靶向皮内给药治疗各种癌症类型，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和肉瘤。

　　DC疫苗能够结合肿瘤蛋白、mRNA和DNA，使T细胞能够快速激活，而不依赖于患者的HLA类型。此外，基于DC的疫苗已经显示出良好的安全性。然而，NY-ESO-1多肽脉冲的DC疫苗的临床效果并不总是达到预期，这可能是由于患者获得特异性抗NY-ESO-1免疫应答的比例很低。此外，该程序的复杂性对确保DC疫苗的可靠性提出了挑战。

　　DNA疫苗是一种含有编码特定蛋白质抗原的DNA片段的疫苗。这些疫苗的工作原理是通过表达抗原来激活人体的免疫反应，这有助于对抗肿瘤的发展和进展。特别是，针对NY-ESO-1的DNA疫苗已经在临床前和临床试验中作为一种潜在的免疫疗法进行了研究。

　　NY-ESO-1 DNA疫苗(pPJV7611，质粒)用于肿瘤疫苗的I期临床试验(NCT00199849)已经完成。该疫苗通过颗粒介导的表皮递送(PMED)安全地给予，并在确认NY-ESO-1抗原表达的患者中评估了安全性和免疫原性。在接种前无抗原特异性免疫反应的15例患者中，14例(93%)出现抗原特异性CD4+T细胞反应，5例(33%)出现CD8+T细胞反应。然而，T细胞反应的持久性并不强，可能是由于Treg细胞的抑制作用。此外，发现T细胞在不同的时间点对NY-ESO-1蛋白的不同区域具有不同的特异性，这可能是由于Treg细胞对不同亚群的效应T细胞的影响，导致T细胞对特定多肽的反应发生变化。

　　SCIB2是一种抗体DNA疫苗，编码NY-ESO-1抗原，编码16个NY-ESO-1表位，覆盖80%以上的HLA表型。与多肽疫苗相比，它能产生更高频率和更高亲和力的T细胞反应，对表达NY-ESO-1的肿瘤细胞显示出强大的细胞毒活性。在小鼠体内，SCIB2能够有效地抑制表达B16-NY-ESO-1的肿瘤细胞的生长，导致长期存活率达到35%。当与Treg耗竭、CTLA-4阻断或PD-1阻断联合使用时，小鼠的长期存活率显著提高，分别达到56%、67%和100%。然而，SCIB2的临床结果尚未报道。

　　DNA疫苗简单、稳定、性价比高。然而，最初对DNA疫苗使用的担忧之一是整合到人基因组中的可能性。根据FDA指南，DNA疫苗中的质粒整合率应显著低于自发突变率。此外，根据现有的临床试验结果，NY-ESO-1 DNA疫苗不能产生令人满意的免疫应答。因此，由于非基因组整合的优势和COVID-19疫苗的显著成就，NY-ESO-1 mRNA肿瘤疫苗作为一种有前途的方法受到了越来越多的研究人员的关注。

　　新冠肺炎大流行带来了对mRNA疫苗技术的广泛关注。事实上，COVID-19 mRNA疫苗的快速发展可能归功于先前在临床前和临床试验中对mRNA疫苗作为癌症潜在治疗方法的广泛研究。在疫苗接种过程中，mRNA疫苗有几个优点：

　　②mRNA疫苗是一种非传染性、非整合平台技术，从而消除了潜在的感染或插入突变的风险。

　　mRNA肿瘤疫苗可以针对癌细胞表达的特定肿瘤抗原进行定制设计，刺激由T细胞或B细胞介导的强大体内免疫反应来对抗肿瘤。自第一个mRNA肿瘤疫苗的诞生和验证以来，大量的临床研究已经为mRNA疫苗在癌症治疗中的安全性和有效性提供了证据。

　　到目前为止，针对NY-ESO-1的三种mRNA肿瘤疫苗已进入临床阶段，分别为BNT111、CV9201和CV9202。BNT111是BioNTech公司研制的一种纳米脂质体mRNA疫苗，它于2021年9月被美国FDA授予孤儿药资格。BNT111编码4种TAA：NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE。这4种TAA在90%以上的皮肤黑色素瘤中表达，具有较高的免疫原性。一项I期临床试验(NCT02410733)评估了BNT111单独或与PD-1抑制剂联合用于无法切除的黑色素瘤患者，显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效的初步迹象。在50例患者中，超过39例(75%)对一种或多种TAA有免疫应答，BNT111能够诱导CD4+和CD8+T细胞应答。17例患者接受BNT111联合抗PD-1治疗，其中6例(35%)部分缓解，2例(12%)病情稳定。25例患者接受了BNT111单一治疗，其中3例(12%)部分有效，7例(28%)病情稳定。在NCT02410733试验成功的基础上，BNT111疫苗于2021年11月获得快速通道资格。一项随机的II期临床试验(NCT04526899)目前正在评估FixVac BNT111单独或与PD-1抗体cemiplimab联合治疗无法切除的III和IV期黑色素瘤患者。

　　在另一项I/IIa期临床试验(NCT00923312)中，7例局部晚期和39例转移性NSCLC患者接受了5剂CV9201皮内注射。CV9201是编码NY-ESO-1、MAGE-C1/2、survivin、滋养细胞糖蛋白和5T4等5种抗原的活性疫苗。结果显示，63%的患者对一种或多种TAA表现出特异性免疫应答，60%的患者表现出IgD+CD38high B细胞的激活增加。31%的患者病情稳定(SD)，其余患者病情恶化。在一项类似的I/IIa期临床试验(NCT03164772)中，CV9202联合局部放射治疗晚期NSCLC患者。CV9202是一种基于RNA的活性疫苗，编码6种TAA，包括NY-ESO-1、MAGE-C1、MAGE-C2、5T4、survivin和MUC-1。结果显示，与基线%的患者经历了抗原特异性抗体水平的升高，40%的患者功能T细胞增加，52%的患者表现出明显的多重抗原特异性反应。pembrolizumab联合治疗1例PR，46.2%患者SD。

　　NY-ESO-1 mRNA肿瘤疫苗的开发进展迅速，未来的改进可能集中在目标组织内获得更高的表达水平和更长的表达时间。

　　基于蛋白质和多肽的肿瘤疫苗是一种免疫疗法，通过利用纯化、重组或合成工程的表位和蛋白质来激发宿主免疫反应，从而刺激针对TAAs或肿瘤特异性抗原(TSA)的免疫反应。

　　自十多年前进行初步临床试验以来，NY-ESO-1蛋白质和多肽肿瘤疫苗试验取得了重大进展。蛋白质的发现和疫苗的配方得到了极大的改进，产生了一系列合成肽、重组蛋白(单独的和复合的)和佐剂配方。已经进行了许多评估NY-ESO-1重组蛋白疫苗的临床试验(表1)。然而，这些试验几乎都没有进展到III期。由于蛋白质错误折叠和不充分的表位呈递，重组蛋白的使用可能导致次优或非特异性免疫反应。因此，一些研究人员将注意力转向NY-ESO-1多肽疫苗(表1)，来自NY-ESO-1抗原的多肽绕过了蛋白质抗原表达和加工的要求，允许将表位直接加载到MHC-I/MHC-II分子上。目前，研究人员已经确定了21个独特的表位，这些表位限制在NY-ESO-1抗原中至少5个不同的HLA-II类等位基因。在这些表位中，NY-ESO-1 80-109和NY-ESO-1 157-165具有最高的免疫原性，可同时激发CD4+和CD8+T细胞应答。然而，短肽的免疫原性很差，需要佐剂来增强和延长免疫反应。在临床试验中，各种佐剂与NY-ESO-1多肽和蛋白质疫苗一起进行了广泛的评估，这些佐剂包括TLR激动剂，如OK-432、CpG、poly-ICLC或MIS416、皂苷类佐剂(ISCOMATRIX)、不完全弗氏佐剂(IFA)Montanide ISA-51。在I期临床试验(NCT00616941)中，研究人员调查了poly-ICLC和Montanide佐剂对疫苗接种前后NY-ESO-1特异性CD4+T细胞的影响。

　　NY-ESO-1的重叠长肽(OLP)单独免疫不能诱导CD4+T细胞应答。然而，在Montanide中乳化OLP是扩增高亲和力NY-ESO-1特异性CD4+T细胞前体所必需的。此外，poly-ICLC显著增强了CD4+Th1反应，同时抑制了产生IL-4的Th2和产生IL-9的Th9细胞。另一项临床试验是评价CHP-NY-ESO-1联合MIS416佐剂治疗表达NY-ESO-1的难治性实体瘤患者的安全性和有效性，共有26名患者，其中7名患者(38%)在维持阶段继续接受疫苗接种。在整个试验过程中，6名患者(23%)经历了与药物有关的3级不良事件，1名患者表现出厌食症，5名患者出现高血压。没有4-5级药物相关不良事件的报道。其中8例(31%)表现出SD。

　　蛋白质和多肽疫苗简单，制造成本低，运输时稳定，这使得大规模生产和运输成为可能。临床前和临床结果证明了NY-ESO-1蛋白和多肽疫苗的效力。然而，个别多肽疫苗的效力往往仅限于特定的HLA亚型。因此，不表达常见靶向的HLA类型的患者可能没有资格接受这种疫苗的治疗。此外，合成肽类肿瘤疫苗诱导的免疫反应可能不能准确地反映或补充自然免疫反应对内源性抗原表达的影响。比较天然和疫苗诱导的NY-ESO-1特异性CTL的TCR特征的研究表明，这些细胞具有高度保守的结构，但具有独特的TCR特征。这些结果表明，用于疫苗接种的合成肽可能无法准确反映天然处理的抗原和抗肿瘤免疫反应，因为疫苗多肽可能不是天然加工的。因此，疫苗中使用的多肽在肿瘤细胞上的实际存在应该得到更好的验证。需要进一步的研究来确定开发准确反映天然免疫反应的有效NY-ESO-1肿瘤疫苗的最佳方法。

　　全肿瘤细胞疫苗由转基因的人肿瘤细胞系组成，可以是自体肿瘤细胞，也可以是同种异体肿瘤细胞。这种疫苗方法使免疫系统暴露于多种不同的肿瘤抗原，其中许多往往是未知的。到目前为止，还没有针对NY-ESO-1的治疗性全肿瘤细胞疫苗进入临床阶段。在一项临床前研究中，将基因工程的Renca癌细胞表达NY-ESO-1，并将其注射到肾癌肿瘤(缺失NY-ESO-1)小鼠模型中。治疗后肿瘤体积较对照组明显缩小。这种减少归因于DC和T细胞与NY-ESO-1表达的Renca癌细胞之间的相互作用增加。这提示NY-ESO-1可以有效地训练T细胞识别和靶向具有高免疫原性的肿瘤特异性表位，即使在缺乏NY-ESO-1的肿瘤中，如果结合适当的抗原，也是如此。

　　重组病毒可以作为表达抗原基因的载体，为疫苗研究提供了一个有前景的平台。随着免疫系统的进化，有效地控制病毒感染，病毒基因产品可能会通过触发PRR来激活APC，如DC。目前，已有几种病毒被开发为编码NY-ESO-1抗原的肿瘤疫苗平台。编码重组禽痘和重组牛痘的NY-ESO-1已经在临床试验中进行了评估。考虑到后续疫苗的宿主中和免疫，大多数病毒疫苗，如腺病毒、牛痘、MVA和其他哺乳动物痘病毒，只能接种一次。相反，多次注射重组禽痘(即鸡痘)已被证明可诱导非中和抗体。因此，该重组鸡痘疫苗可用于多次强化免疫。在肿瘤疫苗合作(NCT00112957)下进行的一项临床试验中，研究人员使用重组牛痘-NY-ESO-1(rV-NY-ESO-1)作为初始疫苗，并使用重组鸡痘-NY-ESO-1(rF-NY-ESO-1)作为加强剂，用于各种晚期实体肿瘤患者，这种多样化的prime-boost方案被证明是安全的，并成功地在大多数患者中诱导了针对NY-ESO-1的体液和细胞免疫反应。

　　此外，在25例黑色素瘤和22例晚期卵巢癌(EOC)患者中进行了两个平行的II期临床试验，以测试rV-NY-ESO-1和rF-NY-ESO-1 prime-boost方案的临床疗效。结果显示，相当大比例的黑色素瘤和卵巢癌患者表现出NY-ESO-1特异性抗体的诱导，以及CD4+和CD8+T细胞的诱导。在黑色素瘤患者中，CR率为9.5%(2/21)，PR率为4.8%(1/21)，混合缓解率为4.8%(1/21)，SD率为52.4%(11/21)，临床获益率为71.5%。在黑色素瘤患者中，中位PFS为9个月，中位OS为48个月。在22例卵巢癌患者中，中位PFS为21个月，中位OS为48个月。

　　vCP2292 [ALVAC(2)-NY-ESO-1(M)-TRICOM]是一种含有转基因NY-ESO-1和共刺激分子(TRICOM：B7-1、ICAM-1和LFA-3)的重组ALVAC(2)痘病毒。TRICOM基因已被证明具有诱导更多抗原特异性T细胞的能力，增强这些T细胞的亲和力，并改善肿瘤活性。在临床前试验中，观察到vCP2292可以在小鼠体内诱导NY-ESO-1特异性T细胞反应。出乎意料的是，缺少TRICOM的载体比含有TRICOM的载体产生了更高的NY-ESO-1特异性反应。这可能是由于人TRICOM与小鼠TRICOM的不同，而插入载体的人TRICOM在小鼠中被识别为外源抗原，针对外源人TRICOM的免疫反应进一步与抗TAA反应竞争，导致含有TRICOM的载体诱导的应答减少。然而，这种影响在人类环境中并不担忧，因为在涉及其他携带人TRICOM的载体的临床试验中没有观察到对TRICOM的免疫反应。

　　随着癌症的发展，恶性细胞有能力逃避免疫系统的检测。【Cancer Immun (2013) 13:12】发现一例黑色素瘤患者存在免疫编辑和免疫逃逸，其原发肿瘤表达NY-ESO-1、MAGE-C1和Melan-A。先用重组NY-ESO-1鸡痘疫苗免疫，然后用NY-ESO-1蛋白+CpG免疫。观察到针对NY-ESO-1的自发体液和细胞反应，随后的免疫进一步增强了这种反应。然而，尽管诱导了免疫反应，在接下来的几年里，所有正在发展的病变被发现NY-ESO-1阴性，而MAGE-C1、Melan-A和MHC-I呈阳性。

　　因此，多价NY-ESO-1疫苗(包括两种或两种以上的肿瘤抗原)在预防NY-ESO-1阴性肿瘤生长方面可能更有效。

　　基于病毒的NY-ESO-1疫苗表现出天然的免疫原性，溶瘤病毒疫苗表现出直接杀灭肿瘤细胞的能力。然而，患者体内中和抗体的出现以及安全方面的考虑可能会限制其临床应用。

　　NY-ESO-1是一个潜在的预后因素，也是免疫治疗的一个有前途的靶点。随着人们对抗肿瘤免疫机制认识的加深，针对实体瘤的肿瘤疫苗、过继T细胞治疗(ACT)和针对NY-ESO-1的联合治疗等方法取得了显著进展。针对NY-ESO-1的肿瘤疫苗已经取得重大进展，不同类型的肿瘤疫苗在临床前试验中显示出良好的结果，导致治疗实体瘤的新的临床试验的启动。目前，使用基于NY-ESO-1的肿瘤疫苗登记的临床试验有70多项，它们在临床预防和治疗方面受到了极大的关注。虽然基于NY-ESO-1的肿瘤疫苗还没有任何成功的临床应用，但必须注意的是，在临床试验中进一步完善和评估后，它们在抗肿瘤应用方面具有巨大的潜力。安全性和有效性是所有临床前和临床研究中必须考虑的关键因素。为了确保针对NY-ESO-1的肿瘤疫苗在临床试验中的成功开发，必须解决几个关键问题：首先，必须通过各种机制和途径激活和平衡先天免疫反应和获得性免疫反应。其次，加强疫苗接种后的免疫监测功能是准确评估疫苗效果的关键。最后，必须解决肿瘤免疫逃避的问题，因为肿瘤可以下调抗原提呈或诱导免疫抑制，这可能会限制肿瘤疫苗的有效性。

　　由于自身抗原在胸腺中表达，CD8+或/和CD4+T细胞针对自身抗原的T细胞库将被中枢耐受所钝化，针对NY-ESO-1的肿瘤疫苗在晚期癌症患者中的免疫原性可能受到免疫编辑和肿瘤逃逸的影响。为了解决这个问题，未来的研究工作应该集中在优化免疫微环境，以增强免疫细胞的激活，促进肿瘤的识别和排斥。此外，针对NY-ESO-1的肿瘤疫苗的保护性免疫效果会受到免疫途径的影响。因此，有必要进一步研究针对NY-ESO-1的免疫过程的优化、疫苗设计的改进以及肿瘤疫苗的潜在优势。

　　作为一种单一疗法，肿瘤疫苗在恶性肿瘤治疗中尚未显示出显著的临床效果。最近，人们对肿瘤疫苗与ACTs的结合越来越感兴趣，以对抗免疫监视和耐药性中的肿瘤逃避。研究人员发现，肿瘤疫苗接种诱导CAR-T细胞的代谢变化，导致IFN-γ的产生增加，这可能有助于克服免疫抑制的肿瘤微环境。此外，肿瘤疫苗诱导的CAR-T细胞的增强效应可能与DC有关，包括DC的募集、肿瘤抗原的摄取和激活。另一项研究中，研究人员发现，肿瘤疫苗与TCR-T细胞疗法的结合显著增强了TCR-T细胞的抗肿瘤反应，并诱导表位在内源性T细胞群体中表位扩散，导致在同源肿瘤模型中持久根除已建立的实体瘤。抗肿瘤疗效的提高与淋巴结促炎转录重新编程和抗原提呈细胞的成熟增强有关。这导致TCR-T细胞在淋巴结和实体瘤组织中的扩增和功能增强，而不需要淋巴细胞清除。值得注意的是，上述结论是基于从小鼠模型获得的实验结果，需要进一步的研究和验证，以确定这些发现在临床应用中的可行性和有效性。此外，为了优化免疫治疗策略，必须更深入地研究疫苗和ACTs之间相互作用的机制。