新佐剂疫苗龙头瑞科生物即将在港上市：重组九价HPV疫苗抢占先机

  曾获清池资本、淡马锡、红杉中国、君联资本、LYFE Capital等知名投资人支持。

  据IPO早知道消息，江苏瑞科生物技术股份有限公司（下称“瑞科生物”）已于去年底通过港交所聆讯，或将很快展开招股、挂牌上市。依据公司聆讯后资料集，摩根士丹利、招银国际、中信证券为联席保荐人。

  瑞科生物获清池资本、淡马锡、红杉中国、君联资本、LYFE Capital等知名机构投资。公司在最新的C轮融资的投后估值约90亿元。

  瑞科生物是一家立足全球的创新疫苗企业。公司创始人、董事会主席兼总经理刘勇博士在创新型疫苗研发和产业化有23年经验。刘勇曾担任中国疾控中心（CDC）研究教授，并领导了HIV疫苗的开发。公司的其他创始、高管小组成员在免疫学、疫苗开发、生产等领域有丰富经验，多位核心成员在CDC工作多年。

  始创于2011年，瑞科生物已建立的新型佐剂开发、蛋白工程和免疫评价三大领先的技术平台，开发多款高度差异化的新佐剂候选疫苗。《“十四五”医药工业发展规划》指出，疫苗新佐剂是“十四五”医药产业化技术攻关工程之一，同时也是新型疫苗研发和产业化能力建设的重要方向。瑞科生物是全球为数不多的、能实现疫苗新佐剂自主可控，能够自主研发与生产FDA批准的5种新型佐剂的公司。

  具体管线上，瑞科生物的核心产品重组HPV九价疫苗REC603及新冠肺炎疫苗ReCOV已临近商业化。REC603已处于III期临床试验，有望成为首款获批的国产HPV九价疫苗，极大缓解国内九价苗“一针难求”。新冠疫苗ReCOV预期于今年提交EUA（紧急授权使用）。公司还布局了多款重大疾病负担的创新型疫苗，涵盖带状疱疹、成人结核病、流感及手足口病等疾病领域，并计划于今年提交三款重大品种的IND申请——新佐剂四价HPV疫苗REC604a、新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610和全球首款冻干剂型mRNA疫苗R520A。

  瑞科生物已提早为生产与商业化做准备，目前正加紧建设HPV疫苗和新冠疫苗产业化基地。

  瑞科生物是全球少数几家有能力研发新型免疫佐剂的公司之一，能够对标所有在FDA获批的新型佐剂，并拥有相应的自主生产制备能力。

  在所有创新型疫苗中，重组蛋白疫苗的安全性及可扩展性良好，可预防重大疾病。然而，开发重组蛋白疫苗的一个关键技术痛点是如何明智的选择及使用最合适的佐剂（加入佐剂后，疫苗保护效率将大幅度提高）。

  很多创新疫苗的研发过程不能离开佐剂系统。佐剂是用于辅助抗原反应及刺激或抑制免疫应答的物质。佐剂的功能最重要的包含提升疫苗的免疫原性、改变免疫应答的性质，以及减少抗原数量及免疫接种所需的针数，使更多的人获得免疫，并产生更持久的免疫力。

  尽管AS04、AS01、AS03等新型佐剂在近十年来逐渐获批。但佐剂的生产的基本工艺复杂、质量控制标准极高，目前FDA批准的人用疫苗新型佐剂只有五种。

  瑞科生物的佐剂技术平台对标葛兰素史克（GSK）。作为“疫苗四巨头”之一，GSK是全球佐剂开发的先行者及标杆企业。在四大国际疫苗巨头中，也只有GSK对疫苗佐剂开展系统性研究。目前FDA批准的5款新型佐剂，有一半来自于GSK，除此以外诺华和Dynavax各占一款。

  GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix凭借良好的预防效果正在快速取代默沙东的Zostavax，成为主流的带状疱疹疫苗，2020年Shingrix销售额达19.9亿英镑。Shingrix更大的保护效力的重点是其佐剂系统AS01改善了免疫应答的强度和类型，AS01在疫苗中的应用使50岁及以上老年群体发生带状疱疹的风险降低至少90%。

  Shingrix于2020年7月在中国上市（中文名“欣安立适”），也是目前国内唯一已上市的重组带状疱疹疫苗。国内带状疱疹疾病免疫市场还存在比较大空白。

  在这次疫情下，GSK佐剂系统同样发挥了重大作用，GSK已与多家疫苗厂商合作进行新冠疫苗研发生产。例如加拿大公司Medicago与GSK的佐剂系统AS03合作的新冠候选疫苗在12月已宣布其全球临床三期试验中表现出良好的保护效力和安全性。

  佐剂可被用于任何疾病的疫苗。新佐剂疫苗研发的核心在于如何发现最佳的抗原与佐剂组合，改善免疫应答的强度、类型和宽度。

  瑞科生物新冠候选疫苗ReCOV使用了公司自主开发的对标AS03的新型佐剂BFA03，临床数据也显示ReCOV已证明拥有非常良好的安全性及免疫原性。

  2021年11月，瑞科生物新冠疫苗ReCOV的临床前试验结果在bioRxiv上发布。ReCOV采用NTD-RBD-Foldon三聚体蛋白结构，应用以角鲨烯为基础的新型佐剂 BFA03。结果显示ReCOV在小鼠、兔子和恒河猴中诱导了针对原型毒株和多种变异株在内的高水平中和抗体。在hACE2转基因小鼠和恒河猴中，ReCOV两剂免疫程序后提供了针对SARS-CoV-2攻击的完全保护，且未观察到抗体依赖性感染增强（ADE）。

  同月，瑞科生物宣布ReCOV 的首次人体 (FIH）试验中已有研究数据表明，ReCOV拥有非常良好的安全性和耐受性。多个方面数据显示ReCOV可诱导高滴度针对新冠病毒的中和抗体，其水平至少与已发表的（Moderna和BioNTech/Pfizer）mRNA疫苗数据相当。

  除了研发难度高，佐剂的商业化生产能力也非常稀缺。Novavax就因其佐剂生产供应问题，导致其新冠疫苗商业化进程严重滞后。可见，佐剂作为一种重要的“卡脖子”技术，可自主生产供应的能力对于疫苗企业尤为关键。也正是因为GSK的生产能力，它才可能正真的保证提供AS03，分别与Medicago、Sanofi等联合研发数以亿计的新冠疫苗产品。瑞科生物具备自主研发和商业化生产FDA批准的5种新型佐剂，较早建立了技术壁垒。

  瑞科生物针对不一样消费能力的人群，同时布局了二价、四价和九价五款HPV疫苗。其核心产品HPV九价疫苗REC603在正进行国内III期临床试验，预计于2025年提交BLA申请。此外，REC601（HPV 16/18型）、REC602（HPV 6/11型）的HPV二价疫苗，将与九价疫苗同期上市。 临床前头对头研究显示，新佐剂二代HPV疫苗REC604a（四价）及REC604b（九价）采用了瑞科生物自主研发的新型佐剂，相较Gardasil有望减少剂量方案至2针的接种方案，实现快速迭代。公司的“组合拳”布局，有望获得更大的HPV市场份额。

  HPV疫苗从I期临床试验到产品最终上市常常要10年时间，候选疫苗价数越高，有必要进行的临床研究越多，研发周期越长。这在某种程度上预示着尽管国内HPV疫苗市场空间大，但在较长时间周期内，这一个市场只属于少数主要竞争者。

  目前国内获批的HPV疫苗仅有4种，为默沙东的Gardasil、Gardasil 9、万泰生物的“馨可宁”及GSK的Cervarix。唯一在国内获批的九价HPV疫苗Gardasil 9在HPV疫苗中市占率为48.5%，其他品种市占率依次为四价苗Gardasil 42.5%、二价苗“馨可宁”6%以及二价苗Cervarix的3%。

  九价HPV疫苗未来仍将是HPV疫苗中市场最大的品种，且近年需求快速扩大。据中检院数据，2020年九价HPV疫苗批签发量同比增速52%；四价批签发量增速36%。

  目前国内上市HPV疫苗产品中，除了GSK的Cervarix使用了新型佐剂AS04，对疾病、癌前病变总体保护效力达到了90%以上，其余上市品种均采用了传统铝佐剂。而Cervarix为二价疫苗，市场相对九价产品来说相对有限。

  据弗若斯特沙利文，市场对创新型疫苗的需求，预计在2030年占中国疫苗市场总额的85%以上。全球大型药企及创新医药公司都在进行下一代候选疫苗的研发和商业化工作。尤其在新冠疫情推动下，新的疫苗技术路线不断“浮出水面”。总体而言，全球企业对于重组亚单位疫苗的投入不亚于mRNA候选疫苗。

  瑞科生物在HPV、带状疱疹等重大疾病免疫领域均布局重组亚单位疫苗。此种技术路线的疫苗的安全性、稳定性高，适合大规模生产；但其免疫原性较低，常常要佐剂配合使用。在新冠疫苗领域，除重组蛋白疫苗ReCOV外，瑞科生物与瑞吉生物联合设立的瑞科吉生物已率先完成新冠mRNA疫苗冻干剂型的研究，并将尽快向监督管理的机构提交针对Omicron的冻干剂型mRNA疫苗产品R520A的临床试验申请。

  瑞科生物的技术和生产体系将有望抓住此类疫苗的市场机会。以重组带状疱疹疫苗REC610为例，依托哺乳动物细胞表达平台和创新佐剂平台，瑞科生物的REC610采用了与Shingrix类似的重组蛋白技术，并且在动物头对头研究中显示出非劣于Shingrix的免疫原性。公司新冠疫苗ReCOV生产可同样用于带状疱疹疫苗商业化生产。

  瑞科生物现具有3亿剂的潜在新冠疫苗年产能，公司在11月收到了江苏省药监局签发的《药品生产许可证》，其泰州生产基地完全具备了重组双组分新冠肺炎疫苗（CHO细胞）生产条件。瑞科生物在建造的HPV疫苗生产设施具有支持500万剂HPV九价疫苗或3,000万剂HPV二价疫苗的年生产潜能。

  瑞科生物目前管线布局和技术平台是处于早期的疫苗企业所不具备的，丰富的产品线支撑起公司长期的价值潜力，“铁三角”的技术平台将进一步构筑增长空间。未来公司成功登陆港股后，后续表现值得市场期待。

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