进口五联有局限国产疫苗可圈点
发布时间:2024-06-16 06:24:16 来源:okooo手机网 作者:澳客竞彩我国终将实现脊灰灭活疫苗全部4剂都免费,且将来全球消灭脊灰后几乎不再需要接种脊灰疫苗,所以国产五联疫苗的发展趋势,我建议是在现在四联的基础上,去联合乙肝疫苗而不是脊灰灭活疫苗。
自从华为公司被卡脖子以来,很多中国高科技企业被纳入美帝制裁清单。美帝还搞了一个完全不讲理的长臂管辖,台湾、荷兰、日本、韩国的高端芯片和制造高端芯片的光刻机都被管得服服帖帖,没法向中国提供。
这种新闻看多了,陶医生有时忍不住瞎想:疫苗也是高科技,中国也有不少进口疫苗。会不会有一天,敌人把围剿中国的黑手伸到疫苗领域,搞断供呢?
以前中国没有宫颈癌疫苗,现在已经有了两个国产2价疫苗,还有3价、4价、9价、11价疫苗的研发管线已经排得满满;以前中国没有肺炎结合疫苗,现在也有了两个国产13价疫苗。其他的单病疫苗,中国几乎全有,还多了两个全球唯一的戊肝疫苗和手足口疫苗(EV71病毒)。
中国2010年才引进五联疫苗,而在此之前,五联疫苗上世纪就已经在很多发达国家使用了。目前,一些发达国家已经用上了六联疫苗。七联疫苗2011年开始就已经在波兰、加拿大、法国和德国开展临床试验了。
中国国产疫苗里,目前联数最多的是2012年才上市四联疫苗,来自康泰民海。该四联疫苗为白-百-破-HiB疫苗,分别预防白喉、百日咳、破伤风和B型流感嗜血杆菌感染。
多联疫苗可以由N种单病疫苗排列组合,导致实际的多联疫苗品种之多,看了让人皱眉头。
不谈三联以下的疫苗,已上市的四联疫苗还有麻-腮-风-水痘,白-百-破-HiB,白-百-破-脊灰,白-百-破-乙肝;五联疫苗有白-百-破-HiB-乙肝,白-百-破-HiB-脊灰,白-百-破-脊灰-乙肝;六联疫苗目前只有白-百-破-HiB-乙肝-脊灰。
白百破疫苗里的百日咳疫苗有5种技术路线,白喉疫苗也有两种剂型规格。两者再排列组合,导致多联疫苗细分种类之多让人望而兴叹。
这些细分种类用中文表达的话,完全看不出来,英文可以有大小写以及加前缀等方式表示,就比较直观了。
百日咳疫苗的英文首字母是P,可大致分为wP和aP,分别表示全细胞疫苗和无细胞疫苗。无细胞疫苗还能进一步分为4种情况,共存化、二组分、三组分和四组分疫苗,这种细分,英文缩写也无能为力,只能看说明书。
白喉疫苗的英文首字母是D,分为D和d,前者是常规剂量的白喉疫苗,后者是减少剂量的白喉疫苗。
这么一来,中文五个汉字的白百破疫苗,用英文缩写就有4种表达:DwPT、DaPT、dwPT、daPT(破伤风疫苗是T,还好T没分大小写)。
晕了没?这还没完,要知道aP还有4种类型没能表示出来呢。实际白百破疫苗的再细分种类能够达到10种之多。
上面这些疫苗分类内容确实很枯燥烧脑,但属于理解多联疫苗的基础知识,所以我不厌其烦地解释,请大家理解,下面进入正中国用了13年的进口五联疫苗,有怎样的局限性呢?
前面说了,国际上有3种现役五联疫苗,中国引进的是白-百-破-HiB-脊灰,我要谈一下其中有争议的脊灰疫苗和百日咳疫苗。
大家都知道,预防小儿麻痹症的脊灰疫苗,属于免疫规划疫苗,在我国免费接种。2016年之前,我国免费接种的脊灰疫苗只有口服活疫苗(OPV)。然而脊灰活疫苗有两个致命缺点:
对个人的缺点是,有1/25万的概率导致儿童终生残疾(参见:史上最糟首例:脊灰疫苗先打针再口服,还是残了!);
公共卫生的缺点是,活疫苗病毒会在环境中变异,变成疫苗衍生病毒,其致病力与脊灰野病毒没有实质区别,慢慢的变成了全球消灭脊灰的重大障碍(参见:消灭脊灰遭重挫:循环型疫苗衍生病毒全球多地暴发)。换句话说:只要还在使用活疫苗,脊灰就无法被消灭。
于公于私,接着使用脊灰活疫苗都不是一个好主意。脊灰灭活疫苗(IPV)则完全克服了活疫苗的这两个缺点,除了略贵些,其他没毛病。
脊灰灭活疫苗作为替代活疫苗的自费疫苗,2009年起在中国使用,2015年开始实现国产化。进口五联疫苗里的脊灰疫苗,也是灭活疫苗。
2016年,我国响应世界卫生组织全球消灭脊灰的号召,启动了脊灰灭活疫苗取代活疫苗的历史进程。
脊灰疫苗共需接种4剂。全国范围2016年起执行1剂灭活疫苗+3剂活疫苗,2020年起到目前为止,执行2剂灭活疫苗+2剂活疫苗。
上海作为中国最发达和最与国际接轨的城市,2016年起步就是2剂灭活疫苗+2剂活疫苗,2020年起则4剂全部改为灭活疫苗,成为中国首个彻底消除活疫苗风险的省级行政区划。
在中国免费接种脊灰活疫苗的时代,自费接种含有脊灰灭活疫苗的五联疫苗,能够尽可能的防止1/25万的终生残疾风险,这种选择没有一点问题。当官方开始提供慢慢的变多剂次的免费脊灰灭活疫苗时,自费接种五联疫苗的性价比就越来越低了。
五联疫苗目前的供货价为599元/剂,国产四联疫苗为368元/剂。如果在上海地区选择选4剂四联+4剂免费脊灰灭活,则比选择4剂五联要节省924元。在上海以外地区,选4剂四联+2剂免费脊灰灭活+2剂自费脊灰灭活(国产168元/剂,进口178元/剂),那也要比选4剂五联至少节省568元。
当然,如果不在乎省这点钱,那么五联疫苗比【国产四联+脊灰灭活】的方案少扎几针,也不错。
以上只是算经济账,从疫苗本身来说,五联疫苗里的进口脊灰灭活疫苗,与政府免费提供的国产脊灰灭活疫苗,技术上各有千秋,绝对不能有【进口疫苗就是好】的偏见。
五联疫苗里的灭活疫苗,使用的是脊灰野病毒;国产灭活疫苗使用的是脊灰疫苗病毒。虽然都是脊灰病毒,但两者在基因上已经有比较大的区别,导致其疫苗的免疫效果侧重也不同。
总的来说,野病毒灭活疫苗免疫效果针对野病毒更好些,疫苗病毒灭活疫苗针对疫苗衍生病毒可能更好些。
问题在于,现在世界上作乱的脊灰病毒,到底是野病毒厉害,还是疫苗衍生病毒厉害呢?看权威统计。
根据世界卫生组织建立的全球消灭脊灰行动网站:2022年全球Ⅰ型野病毒事件只有58起;但Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的疫苗衍生病毒事件分别有244起、941起和38起,总数为1223起。
野病毒58起 Vs 疫苗衍生病毒1223起,疫苗衍生病毒的威胁比野病毒高了两个数量级,所以基于疫苗病毒的国产灭活疫苗更有用武之地,不是么?
不是说进口脊灰灭活疫苗就搞不定疫苗衍生病毒,而是国产灭活疫苗在目前这种疫苗衍生病毒横行的情况下,让人更放心些。
在目前的复杂国际形势下,支持更便宜、效果还更让人放心的【国产四联+国产脊灰灭活】不好么?
嗯,聊百日咳疫苗要啃,因为它比脊灰疫苗复杂多了。陶医生啃了世界卫生组织的立场文件、《疫苗学》里的相关章节以及多篇百日咳疫苗使用和研发的综述,把最精炼的总结对大家说,请大家聚精会神哈:
百日咳疫苗的免疫机制还未完全搞明白,只考虑疫苗产生的抗体而不考虑细胞免疫是片面的,目前的百日咳疫苗和接种程序都有待完善。这是大背景,后面两点都是对这种局限性的具体解释。
百日咳疫苗分为全细胞疫苗和无细胞疫苗。截止2022年,全球194个世界卫生组织成员国里,65个完全使用无细胞疫苗(主要是发达国家,还包括中国),117个完全使用全细胞疫苗,12个两种疫苗混合使用。
全细胞疫苗虽然不良反应大,但现已证实其保护效果优于无细胞疫苗,原因可能是全细胞疫苗成分更多,且能刺激细胞免疫应答。
历史上很多国家为了安全性而用无细胞疫苗替代全细胞疫苗(包括中国),但代价是人群的百日咳免疫力下降,疫情反弹风险增加,不得不增加疫苗接种剂次来加强免疫。更不利的消息是,后来的研究发现所谓全细胞疫苗的罕见严重不良反应,并没有被证实。
在发现以上问题后,世界卫生组织叫停了这种替代,但已完成替代的国家也不可能再用回全细胞疫苗了。
无细胞疫苗是指不含百日咳细菌全菌体的疫苗,安全性是高了,但除了菌体外,到底哪些成分能激发最佳的百日咳保护效果呢?竟然还没有完全搞清楚。
于是,无细胞疫苗又分成了两派,一派叫共纯化疫苗,一派叫组分疫苗。共纯化派暂且不表,组分派又分为二组分派,三组分派和四组分派。
所谓组分,包括百日咳毒素(PT),丝状血凝素(FHA),粘附素(PRN),菌毛蛋白(FIM,还可进一步细分为FIM2和FIM3)。二组分派是百日咳毒素+粘附素,三组分派是二组分+丝状血凝素,四组分派是三组分+菌毛蛋白(有时也被称为五组分疫苗,那是把2种菌毛蛋白算2个组分)。
这些组分里,公认百日咳毒素最重要,但其抗体却并不总是与保护效果呈现良好对应关系;其他三种成分多多少少都有点保护效果,然而涵盖所有组分的四组分疫苗并未呈现出碾压性的优势。所以,目前二、三、四组分疫苗在市场上混战,不分胜负。在使用组分疫苗多年的一些发达国家,已经确认出现百日咳疫情复燃。
共纯化疫苗里的主要成分是百日咳毒素和丝状血凝素,粘附素和菌毛蛋白也有一定可能会有一点。还有另一种组分叫凝集原,组分疫苗里没有,全细胞疫苗里有。
从技术上来说,组分疫苗的各成分明确,且精确定量,在可理解性上优于共纯化疫苗。共纯化疫苗的成分不能精确定量,各种成分都有,有点混沌,但其中凝集原被确认是全细胞疫苗的有效成分之一,而全细胞疫苗已被世界卫生组织确认保护效果优于无细胞疫苗。
目前为止,仍旧没办法确定哪一种无细胞疫苗可提供最高或最持久的保护,这个结论很重要。也就是说:目前并没有证据说明组分疫苗优于或不如共纯化疫苗,也没有共识认为组分越多保护效果就越好。
首先,中国于2007年扩大国家免疫规划,使用无细胞疫苗替代了全细胞疫苗。现在看来,这个决定不是好主意,虽然提高了安全系数,但肯定降低了保护效果。
实际上,百日咳复燃已经在中国发生。这可能有两个原因,第一是无细胞疫苗替代全细胞疫苗,第二是监测敏感性提高了。
下图能够正常的看到,中国的百日咳疫情在缓慢提升,但和发达国家相比仍然很低,这很可能只是因我们的监测系统敏感性还不够,而不是运气好发病率低。
其次,现在中国可用的百日咳疫苗只有无细胞疫苗,国产的只有共纯化疫苗(白百破疫苗或四联疫苗),进口的只有五联疫苗里的二组分疫苗。
目前没看到五联疫苗与国产疫苗的百日咳免疫/保护效果的比较研究,也就是说没有进口疫苗优于国产疫苗的证据,或者说没有二组分疫苗与共纯化疫苗孰优孰劣的证据。
从百日咳全细胞疫苗到无细胞疫苗,业界曾经都以为两者保护效果相当,但后者安全性会更好,所以都积极用无细胞疫苗替换全细胞疫苗,结果却发现无细胞疫苗的保护效果不如全细胞疫苗。
从理论上来说,成分与剂量清晰的组分疫苗也应该优于混沌的共纯化疫苗,但从中国与全球的疫苗使用情况与百日咳流行病学分析来看,还缺乏这样的证据。
根据下面这个美国疾控中心2023年2月的疫苗采购清单,美国目前共有七款百日咳疫苗,三联、四联和五联各两款,六联一款。能够正常的看到,美国的百日咳疫苗全部为组分疫苗,史克的疫苗为三组分,巴斯德和默克的疫苗为四组分。
有意思的是,巴斯德供美国的五联疫苗Pentacel为四组分版本,但供中国的五联疫苗Pentaxim(中文商品名:潘太欣)为二组分版本。Pentacel供美国私立机构的价格为768元,潘太欣供中国自费疫苗市场的价格为599元。
这倒也不意外,毕竟四组分的成本更高。很可能当年公司很纠结,供中国市场到底是二组分还是四组分,考虑到中国的经济发展水平以及对疫苗的要求不高,最终供的二组分版本。
陶医生当年知道五联疫苗还有四组分版本没有供中国时,颇有点“中国人难道不配用好货”的不爽,但现在释然了:毕竟没有证据说明四组分更好,那就选便宜的吧。
在世界卫生组织的194个成员国中,90%的国家百日咳疫苗起始接种年龄为1.5月龄或2月龄,中国则是3月龄。由于婴幼儿是百日咳的高风险人群,所以尽早接种百日咳疫苗非常重要。
目前,所有国产白百破疫苗(包括四联疫苗)全都只能3月龄起接种。进口的五联疫苗却可以2月龄、也可以3月龄起接种,2010年退市的史克公司白百破疫苗也可以2月龄起接种。似乎存在这样一道自我枷锁:国产白百破疫苗或基于其的多联疫苗,只能3月龄起接种,进口的类似疫苗却能够从2月龄起接种。这道枷锁很可能来自我国几十年没变的儿童免费疫苗接种程序:白百破疫苗3月龄起接种。
实际上,儿童免费疫苗接种程序不应该成为新疫苗从2月龄起开始临床试验的阻碍,也不应该成为老疫苗再研究提前到2月龄接种的绊脚石。如果不允许国产白百破疫苗从2月龄起研究,那么为何就批准进口疫苗这样做呢?这是国产白百破疫苗急需解决的一个困惑。
从尽早保护儿童的角度,五联疫苗2月龄起接种是有优势的。可以2月龄安排接种五联,之后的3月龄、4月龄以及18月龄,改用【四联+脊灰】的方案绝对没问题
1. 从省钱的角度,在脊灰疫苗逐步免费的趋势下,选择【四联疫苗+脊灰疫苗】的方案性价比更高;
2. 从效果和安全性的角度,五联疫苗里的脊灰疫苗和百日咳疫苗,并没有比国产疫苗效果更好或更安全的证据,我们该多支持国产疫苗;
3.从及时保护的角度,宝宝2月龄接种五联疫苗,之后改为接种【四联疫苗+脊灰疫苗】是个好主意,世界卫生组织允许更换疫苗;
4. 如何提高百日咳的预防效果,组分疫苗和共纯化疫苗还需要更多比较研究,中国也应该有自己的组分疫苗,还要将起始接种年龄提前至1.5或2月龄;
5. 我国终将实现脊灰灭活疫苗全部4剂都免费,且将来全球消灭脊灰后几乎不再需要接种脊灰疫苗,所以国产五联疫苗的发展趋势,我建议是在现在四联的基础上,去联合乙肝疫苗而不是脊灰灭活疫苗。
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