生物制药的产业化阻碍

  话说生物制药，从二十年前的概念炒作，最后落得一地鸡毛，就此消沉颓废近十年。然而有识之士两耳不闻窗外事，就此开始技术积累的，也是有的，例如前沿生物。

  直到七八年前，积累渐渐足够，研发产品开始星星点点进入审评；与此同时，药政改革，助推了一批新药获批，于是就此抬头。加上某种默许意识下的《药神》一片横空出世，引爆了对抗肿瘤药物的开发热潮，就此一大批研发企业就此创立，市场热钱也如群鲨般蜂拥而至。

  这两年则是随着新冠疫情的助推，在需求端的呼唤，时限和审批的放宽，以及压力下的技术封锁突破，生物制药终于开始大火。而此时，早前大批的研发公司的研发产品，也陆续进入了临床或商业化阶段。

  其实从数年前，替尼泛滥式的获批同时，基于商业化生产的需求，以及倒逼出来的研发端质量管控的需求，人才市场就已经表现出了生物制药企业对具备商业化模式意识的生产、质量、技术人员的渴求。直至今日，愈演愈烈。当然最近单抗也开始泛滥.......

  以上只是一个背景的概述。之所以以围城为题，来源于近日的一些感触，聊聊生物圈的人才困境，恰如围城。

  目前国内生物制药的圈子相对于整个制药圈来说，还是一个小盘子。有点像个围城。很多从业人员看好于这个行业未来的生机，但受限于技术壁垒和经验却无门而入。而圈子里多是研发起步，对于商业化实施是一筹莫展。对人才的需求则是，具备生物制药经验优先。

  不得已，很多公司的中试基地建立的时候，只能研发总监挂帅，结果在缺乏标准化意识和工程理念的背景下，让人哭笑不得的车间设计和建设屡见不鲜。例如笔者在接触过某企业后，对他们当初还没确定工艺设备就建设好的中试制剂车间，给出了直接重建的建议。而且相当多的研发总监们，其实和传统制药的研发人员们，有同样的一个通病，对于实验室工艺的技术转移，其实是缺乏概念的。

  例如在《生物制药工艺验证》一书中，有一句话：“一位沮丧的生产负责人指出，每一个工艺开发者都需要有一年的生产车间实习经历。”

  事实上，这句线惨案之后的传统制药研发圈慢慢的变成了共识。彼时直至现在，人才市场上对技术转移经理和总监的渴求一直旺盛。某老板曾经点评某家巨头企业的产品上市速度，就指出，他们家的区别重点是有一个强大的技术转移团队。

  然而，在生物制药圈，这个意识起步还不够。目前看来，随着商业化阶段的普遍到来，最终相当多的生物研发企业会在浪费的投入中得到教训。或许，对于烧钱为常态所以相对不缺钱的生物圈来说，损失的时间成本反而更为重要。

  惨痛的一个教训是，国内的工程人员相当多的其实缺乏对工艺的理解。而生物圈的大多老板们则还是想当然的在有建设需求的时候，去招一个工程总监而不是生产总监。而这是传统制药圈已经趟过的坑了。当然传统圈现在更进一步的是，更优先招募质量总监（优秀的质量总监相对生产总监具备更加全面的知识体系）。

  也有相当多的研发总监们，因为没有办法和工程领域达成流畅的沟通，以此来实现工艺设计。所以无路可循之下，就去参观。却不乏陷入参观后，照猫画虎，别人的就是好的这种思维定式，并且很难被说服和扭转。

  同时，国内的EPC承包商们，多是出身设备和工程领域，对制药工艺的理解水平不怎么低，但是一贯的包揽式口风，也是听让人无语的。这就决定了需要甲方良好的专业相关知识进行对接，才可能正真的保证工艺设计被工程化实现。但那样还谈什么EPC，于是常见的就变成了，懵懂的甲方签了一堆技术文件，最后得到的结果差强人意，而承包商们振振有词的我按你认可的标准执行的，例如很搞笑的一个案例就是，甲方签了一份不知道哪里抄来的URS，结果用了VHP灭菌，彩钢板无法耐受，于是扯皮至今......

  1、技术转移方面，缺乏标准化意识。如何将工艺放大，基本还是遵循的CQA和CPP分析路径。通俗一点的能这样理解，商业化的人员，实际上并不需要知其所以然，那是研发人员的专业领域。但是应该在良好的沟通下，达到知其然的地步。例如发酵工艺，知道需要控制的指标和范围即可，即标准化意识；至于为何需要控制这个指标，以及参数范围的合理性，那是研发人员的事。但即使在传统制药圈，工艺原理的研究依然还有相当多不充分的情况，所以不乏研发人员恼羞之下来一句，你不懂。而在标榜技术更高端的生物圈，能预见，这个挡箭牌将会在阻碍产业化的实施上凸显出更大的威力。

  笔者就曾经有一次遇到，对于发酵工艺的放大，能够放到多大的案例。起初研发总监很担心，给出的口风是，最大到200L，结果后来不知怎么就变成了2000L，其中道理始终云里雾里。

  2、良好的工艺设计去主导工程设计和建设。基于良好的工艺放大实现，进而进行设备产线的设计和确定，再进而基于产线的布局，确定整个车间的布局，以及进而确定辅助区域的配套布局。这是工程设计的基本理念。这其中每一步，都是当前生物圈的知识短板。更不要提，目前生物圈的知识长处都基本集中在发酵、培养这样的前道。对于后道的制剂知识，贫瘠到了甚至可怜的地步。例如笔者接触到的，某研发人员，对于无菌制剂的胶塞怎么样处理是一无所知，也被委派负责车间的建设，然后被不靠谱的工程人员照猫画虎再次坑进去。

  所以，综述来看，生物圈实现产线化，首先要打破的围墙就是，在招人的不要再强调具备生物医药理论知识和经验的门槛。事实上，如前所述的能够知其然即可，这个经验在当前并不是最重要的。

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