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寒冬里的微光:当生物制药创业故事不再从零到一

发布时间:2024-04-14 03:53:17 来源:okooo手机网 作者:澳客竞彩

  2024年1月初的第一个周末,开始了波士顿冬天的第一场雪。这场雪来得真不是时候,尤其对需要飞行的人。那个周末,几乎所有波士顿生物制药圈的人士都飞往了旧金山参加一年一度的JPM(摩根大通医疗健康)大会。

  持续两年多的全球生物制药寒冬,似乎出现了一些暖意。在JPM大会这个资本和产业可能会产生最大化学反应的场地,全球生物制药人士不远万里,来这里寻找机会,获取信心。波士顿到旧金山,只有6个多小时的飞行时间,寿亚平也在其中。随后两天她行程极其繁忙,约满了会议——其中,一大半是来自中国Biotech或制药企业的人——而他们经历了至少12个小时的飞行。

  寿亚平是WELLS Therapeutics(WellsTx)的创始人,此公司于2022年创立,至今仅有一年多的时间,这家新型的Biotech公司:从中国Biotech和制药企业引进早期临床项目,利用WellsTx团队在全球临床开发中多年的积累,将这些项目从一进临床就针对全球市场制定开发策略,在海外开展早期临床试验,依靠产生的全球数据,验证产品的开发潜力和差异化。然后WellsTx会再将这一些产品以不同的交易方式递送给跨国药企去继续做后期的开发。

  比起一个震撼人心的、从分子开始到百亿市场规模的Biotech创业故事,这是一个逻辑简单、环节不长,似乎没太多冒险和神话的创业模式。以至于寿亚平在找寻投资人的过程中,她专业、理性和平静的方式,过滤掉了任何夸张和激情,甚至让一些习惯了沉浸于“好故事”的投资人,频频提出一个问题:“这不就是一个临床CRO公司吗?”

  面对这个被问过很多次的问题,她有些无奈地反复回答:“它是一个创新药公司。”和临床CRO公司本质的区别是,WELLS Therapeutics选择license in一款药去做自主的临床开发,而不是在临床试验环节收这款药的加工费。“创新不只在临床前,临床开发的复杂性,多变性,对药物开发成功的重大影响,和它能创造的巨大价值,都使临床开发在策略和执行中的创新更重要”。

  在过去十年,投资人和创业者习惯的“好故事”,不管是me-too还是First in class,对新药物和新疗法这件事过于痴迷,反倒对最终落实到治疗病人的临床效果,着墨甚少。而对于一个疾病,医生考虑的东西和科学家是不一样的,很多临床前的所谓优势、差异化,到了临床都要推倒重来——而临床阶段,恰恰是寿亚平擅长、并且也是近年来中国创新药发展开始遇到难题的领域。

  了解生物制药全过程的人,会意识到她选择的“创造价值”的这个环节——早期药物的临床试验——是一款真正意义上的创新药的开发过程中,增值曲线最大但确定性最小和最难把控的环节。专注早期临床试验,能够在多变中准确判断、并及时应变推进进程的临床开发人才,不仅有必要了解临床,也需要有极其深厚的生物科学理论基础。这类人才就是在美国也很稀缺,他们有很多事业发展的选择:去大药企做高管、在高估值的上市Biotech做CMO;即使这类人才创业,也会把这一环节包裹在一个更具光环的Biophamar故事中,而不会只切入其中一个环节,甚至被人误认为是赚差价的“做BD”或者是“做临床CRO”的低估值的服务性类型。

  寿亚平的故事性恰恰在于她的经历和选择。一个有近二十五年生物制药的职业生涯,在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监;后到一家纳斯达克上市的Biotech(Trillium)担任CMO,她经历了一个在美国制药圈有完整职业上升曲线的过程,却在一个大部分人会选择在舒适领域享受专家身份的年龄,在生物制药繁华周期的尾声时,选择“逆流而上”去创业,她内心的动力究竟是什么?

  寿亚平谈及的她内心中的创业时机和选择逻辑,是“自己的经验和内心是否准备好”,而不是以大周期的顺流和逆流来决定。

  不会讲宏大创业故事的寿亚平,讲起临床试验设计的种种方案,却神采飞扬。她拿着一支笔,在纸上,画出一款药物的增值曲线;谈及她职业生涯中,参与的众多项目中各种各样的“去惊化险”的经历,比如怎样以科学为依据制定差异化开发策略应对激烈竞争,怎样设计以小概全的临床试验,快速取得有效数据,怎样在靶向疗法中开发新一代的疗效终点为验证更有效的二代抑制剂服务,而之前她的这些经验,能让她在美国大药企和Biotech中创造价值,得到团队的信任。

  直到过去两年,她看到一家中国大型药企,在转型创新药生产的数年来,纸上的密密麻麻的管线,她意识到她的职业经验,可能会嵌入到中国创新药出海的环节中。

  “这对我是一个合适的时机。中国Biotech已经产生了大量不错的管线,但它们现阶段无力(在海外)推进,而在美国的临床试验,又是我擅长的领域。MNC也在不断引进管线的过程中——市场上不缺可加工的‘原石’,也不缺识货的买家”。

  她避开的中国创新药的十年繁华,在近两年泡沫破灭。但繁华过后并非一地狼藉,反倒会出现一些经过雕琢后、可能会再次绽放价值的“原石”。

  一位和寿亚平同一时间抵达旧金山的中国生物制药领域投资人,在上万人的会场中和她并无交集。但他从另一个角度发现了这一阶段的Biotech创业,出现了和寿亚平类似的职业背景雄厚的创始人,凭借细致划分领域的专业经验,在一个更冷静的周期里和不同的时空里,用自己的方式,投入创新药“九死一生”的游戏。

  2007年,在国际药企诺华工作的寿亚平,被派往中国负责一个项目。因发明跨时代的癌症靶向治疗药物格列卫而名声大噪的诺华在当年建立了中国研发中心,是第一个在中国成立研发中心的外企。

  诺华看中中国的广大市场,当时诺华的一款新药在全球开展临床三期,诺华计划让中国参与到这个三期临床试验中来。但当年因为药监局的改革尚未开启,新药临床试验(非早期,早期临床试验在2013年才被允许)的审批要三报三批,诺华的那个药物没有赶得上全球临床试验的进度,当临床试验的批件批下来,全球病人入组早就结束了。最终诺华只能在全球三期完成后在中国重启了一个独立的临床三期。那时在计划全球三期时,因入组病人的试验样本不能运出中国,需要在中国当地找一个可以做检测的实验室来支持疗效终点的评估。

  即便这么简单的任务,却让寿亚平头疼不已。那时,中国尚未有满足条件的本土实验室,很少几家在中国已部局的跨国CRO也是“初来乍到”,在中国的运营还不成熟。正好在广东有一个叫金域医学检验中心的企业,依托广州医学院建立的,创始人有新加坡MBA的背景,对国际标准有一定的了解,也看到了和国际接轨的重要性和商机,“像一张白纸,但非常配合。”寿亚平和她的诺华同事们和金域一起开启了实验室的建立。

  做完这一个项目后,寿亚平就回到了美国。那时的她虽然隐约感觉到,以后的职业发展可能会和中国产生链接,但当时并不是一个合适的时机,她找不到可以切入的领域。

  像她这样在九十年代后期在海外拿生物制药博士学位的背景的人,在未来十年,一般会踏上两条职业道路。

  一是按部就班,在国外大药企一路做到退休;还有一条道路是,在大药企工作几年做到总监等职位后,2007年前后回中国发展。这批人才一般先在药明康德等已经接上国际大药企生意的CRO工作,然后赶上2015年毕井泉开启的药监改革后的中国生物制药的蓬勃发展期,随后到达职业发展的顶峰——成为上市企业的创始人或高管。

  2007年短暂回国的寿亚平,在其后的14年里,想当然地被人认为是坚定选择第一条道路的人。在国际大药企的职业生涯,即便有压力,但也有一种按部就班的稳定。她在葛兰素史克、诺华,武田、等跨国药企中工作,曾任诺华制药全球临床研究总监,武田制药全球医学执行总监。

  2012年,她到了武田制药,此后的近十年时间,和中国的联系较少,但中国创新药的环境和产业高质量发展,有了翻天覆地的变化,开始嵌入国际生物制药发展的大环境中。

  2014年开始,国家药监局同意跨国药企在中国开展早期临床试验,寿亚平的前东家诺华,成了第一个吃螃蟹的人。2015年,毕井泉担任国家药监局局长后,开启了一系列药监系统的改革,新药IND不再进行长达数年的三报三批,慢慢的变多的创新药不仅能加入全球临床试验,而且在中国和全球能同步上市。而在改革之前,创新药在中国上市比国际上市晚了五年,都成了一个了不起的成就,有业内人士描述当年业界夸赞格列卫的一句描述:“格列卫在中国上市,只比全球晚了五年”。

  据当年参与改革的人透露,推动跨国药企在中国开启临床试验,中国顶级的临床医生是推动力之一。北大医学院的一位教授,曾向改革者传递了要参与全世界创新药临床试验的愿望,他们迫切地希望可以提高自己的科研水平,加入到全世界创新的队列中去。

  在过去十年,因为中国市场病人众多,中国出了一批顶级的PI,例如在肺癌领域,已在全球临床研究中占据一席之地,在国际的高级别医学会议中,中国医生的面孔频频出现。但中国PI的参与,大多还是在药物发现的中后期。寿亚平回忆,当年跨国药企在中国的临床试验,是总部制定好策略,设计好方案,然后由各个国家的临床试验团队负责执行,中国大多数的临床人才,参与创新药开发的过程中,实际操作能力比较强,但在基础理论,科学背景,和药物开发的策略制定上,稍显薄弱。

  以至于在近期,寿亚平回国参与一场活动时,和国内学术界一位知名的PI聊天,对方表示:“感觉自己的价值感还不够,虽然是最早能看到药品在病人治疗过程中产生效果的人,但当一款药成功了之后,没有人会说这款药是自己做出来的。”一款知名药物的发现,终究是留给当初做早期临床最早发现药的临床潜力的人,早期临床研究者需要极强的科学训练,这也是中国大部分临床医生在接受医学训练时缺少的。

  但中国最优秀的顶级PI,已有强烈的需求和足够的经验,想要投身FIC药物的早期发现。在过去十年在美国医药界的职业发展生涯中,寿亚平的学术背景和职业经验,恰恰链接临床前研究和临床试验两个阶段。即便在国外大药企工作的人,早期药物研发和临床试验的工作,是相对封闭和割裂的。2006年前后,投身中国创新药发展的海归们,大部分来自跨国药企临床前人才。

  在大外企工作了近二十年,基本上没有人认为寿亚平的职业生涯会有什么变化,在某一些程度上,她已经抵达美国生物制药职位的一个舒适区中。

  但在2018年,她做出了一个选择,有很大的挑战,但又似乎是在事业发展的情理之中——到一家已上市的名叫Trilliam的Biotech担任CMO(首席医学官)。在美国生物制药生态中,一般有点野心的大外企白人男性高管想要挑战自己的职业生涯,会选择到一家有潜力的Biotech中,担任CMO这个举足轻重的职位——往往,在小公司里,一个CMO对管线推进的决策和执行能力,决定一款药的前景,也代表着决定一个企业的生死——因为在美国的成熟市场环境里的Biotech,管线并不多。

  而在同时期的中国,因为资本的快速涌入,一个初创Biotech动辄7、8条管线,有的Biotech在巅峰时期,管线有几十条之多,这种多管线、高估值、上证券交易市场的方式,成为当年中国Biotech繁荣期的一种特殊现象。

  Trilliam像美国其它的Biotech一样,只有两款进入临床一期的药,需要在证券交易市场上持续不断的融资,才能维持公司的生存。而进入临床的药物的数据,往往是决定其股价最重要的条件。从事临床转化医学的寿亚平,习惯对于药品早期临床阶段的数据做大量研究,结合科学机理,临床前数据,和建模分析,对数据做出解读。美国的大公司和Biotech,重视从药物的早期临床数据中,判断一款药物的未来,建立今后的开发路径。

  寿亚平谈及自己在国际药企的重要经验是,一般在开始做肿瘤药物的一期试验时,要通过有效的设计,使药物的安全性和初步疗效的结果,能更快更清晰地预告整个药品的开发潜力。“在临床一期的时候,这款药没有死掉,是很重要的一步;随后一款药不成功的可能性虽然也不小,但到了二期、三期的时候,成功率会逐步增加,从二期到三期成功概率大约在百分之六七十。”

  而在同时期,中国生物制药界的投资人和大多数从业者,认为药物的命运在PCC(临床前候选化合物)时期就注定了,早期临床是他们忽略的、只认为是验证安全性的一个阶段。而且在很长的一段时间内,中国的biotech公司,并不认为临床阶段是重要的。

  在大公司做临床转化高管的工作,只需要对药物开发的进程负责,但担任Biotech的CMO,还要担起公司融资的重要责任。

  2018年,她一担任CMO时,马上面临了一个棘手的情况。Trilliam有一款CD47的药物,已经做了三年,这个靶点当年被外界非常看好,构成Trilliam公司股价的一个基本面。但在临床一期时,病人出现了血小板降低的一个安全信号。基于安全性考虑,公司的临床团队将药物剂量降低,在爬坡试验完成后,设计了12组不同适应症的扩展方案,但每组方案的药效信号都不强——这在某种程度上预示着,降低剂量保证安全时,药物的疗效随之降低。当数据出来后,市场对这样的产品的信心大减。

  寿亚平在来Trilliam之前,曾经仔细研究过这款药的早期临床数据,从数据分析,感觉药还是可以的,有被救回来的希望。她上任后,改变临床策略,积极实施新的临床方案。但在等待新的临床数据产生的过程中,市场继续走低,股价跌至低谷。第一次加盟小公司的她,心里有点慌,之前的上司伸出橄榄枝,要她回大药企。但她相信自身对这个药的判断。她对前上司回应:“药还是可以的,再等等,看看接下来的数据。”

  Trilliam的高管除了寿亚平,几乎都来自临床前研究团队,临床前研究团队的思维逻辑是从1到2到3,逻辑是线性的闭环。但临床研究团队,会根据临床数据和其他多元的考虑,进行兼并式的综合性判断,两种不同的思维逻辑,彼此说服非常艰难。

  对于Trillium的第一款药,寿亚平根据临床经验直觉,研究了大量早期数据和病人的用药历史后,感觉病人服药后血小板降低的副作用是有限可控的,加大剂量后,情况不会更坏。之前在跨国药企工作时,一款药在临床阶段怎样推进,由临床团队决定即可,不需要和临床前团队沟通。而在小的Biotech,当CMO需要改变临床方案,需要和公司的临床前和整个管理团队沟通。当然还需要和FDA沟通,寿亚平设计的将即将进入临床二期的药,再倒退到临床一期的试验中重新继续爬坡——这也是FDA所见不多的情况。

  空降的CMO,要说服原来团队改变方案,面临着短期信任难以建立的鸿沟,也面临着专业语言的断层(临床前和临床),寿亚平通过争取“外援”的方式成功说服了内部团队:她找到了参与试验的PI,这些有丰富临床经验的PI,在其所研究的单个病人数据之外,拿到寿亚平整理的其它病人的数据,他们于是和寿亚平一样,对临床数据得出了一致的判断。在公司董事会的成员中,有两位也是有临床背景的MD,寿亚平又将数据分析呈现给他们,也得到了他们的支持。和FDA沟通时,寿亚平同样将大量的临床早期数据和建模分析预判结果提供给他们,争取到了FDA关于临床试验“倒退”的同意。于是,新的增加药物剂量的临床试验开启。

  Trillium的第二款药是第一款的“备用药”,由于当时股市的低迷,董事会要求管理团队重新考虑开发策略。临床前研究团队出身的高管基于对临床数据的不同解读,建议停止开发这款药。同样,寿亚平通过你自己的判断,通过“里应外合”的方式,说服管理层与董事会,继续一期临床,因为以她的分析,这款药的“命运”还需要3-6个月继续的临床试验才能看清楚,过早地使其“夭折”有可能会扼杀一款有巨大潜力的好药。

  Trilliam的股价在2019年2月22日一波大跌后,低于一块钱,这轮大跌,持续了近一年——到2019年12月13日。寿亚平在两款药上都赌对了,在加大药物剂量后,第一款药的副作用并没有加大,而且效果很明显。“备用药”的单药效果也远超预期,,在即将被放弃之际,被寿亚平“救活”。

  随后,Trilliam的股价一飞冲天,从最低谷时一千万美金的市值,在一年内冲到22亿美金,2021年,整个公司都被辉瑞以22.2亿美金的价格收入囊中。

  从Trillium离职后的寿亚平,开始静下心来想自己下一步要做些什么。最自然的选择是在美国再选择一家有潜力的biotech去做CMO,续写临床开发的优秀案例。但在和中国的生物制药远距离相望十几年后,她感觉是时候看看中国的机会了。她清楚地知道中国临床开发人才很少,自己在这样的领域又有多年的经验积累,不参与似乎不太说得过去。直到此刻,她才想到自己职业的驱动,不是追求安稳,也不再是追逐更高职位的野心,而是“做创造价值的、能改变现状的,有更广泛影响力的事”。怎样把Trillium的故事搬到一个和中国相关的平台上来重现,是寿亚平在寻找的一个把职业和情怀相融合的契机。

  2022年,寿亚平回国参加会议,和国内一家Biotech的CEO聊天,他一改之前认为的一款药品的生死在PCC阶段就已决定的论调,向寿亚平感叹到:“一个懂临床的好的CMO,只要调整一下临床策略,就会给公司节约很多钱。”

  她忽然发现,在过去几年的时间里,中国的创新药公司产生的巨大变化。此前,那些在跨国药企做临床前研究的科学家回国创业做CEO,他们经历了对药物开发的认知,从之前只重视临床前阶段到重视临床开发环节。

  她随即想起,已经有一些知名度的中国的PI,也提到要加强基础科学理论的训练,她感觉到一个“有更多共同语言的时机”已经到来了。

  也正是在最近一段时间里,中国早期的创新药公司研发的药物开始进展到了临床阶段。有一些公司在临床开发阶段遇到了瓶颈,这种困难是之前中国创新药发展中欠下的“学费”。

  2012年前后中国的创新药公司开发的大部分药品是Me-too类药物,这类药物,不管是临床前的理论研究,还是临床阶段的问题,跨国公司早已经蹚出了一条路,做这类药,只需执行力,挑战不大。但导致的问题是,很多创新药公司并没有经历过一款新药的开发,更没有经历过一款药从临床前化合物到进入临床后的种种挑战和变化。一旦药品进入临床试验阶段,一些问题马上开始浮现:一些本可能做出来的药,在临床早期阶段就被放弃;而一些早该被判死刑的药品,却被稀里糊涂地往下推进。

  更雪上加霜的是,2022年,CDA新的评审规则提高了对Me-too类药物的审批的门槛。2023年6月,嘉和生物旗下PD-1产品的上市申请未获批准,成为首个未获批的PD-1药物;而国内医保谈判,将蜂拥而上的me-too类pd-1产品的价格,砍到一年只有几万人民币的地步,连此前市场预期的百分之一都不到。

  创新药的寒冬,让一些进展到B轮、C轮融资的企业,融不到钱,上市更遥遥无期;上市的18A企业,股价跌到现金流难以支持两年;一些能够走到IPO的企业,一上市即破发,创新药企已不是时代的幸运儿。

  一些国内创新药公司,因为国内医保支付的天花板,想要出海在美国开启临床试验,开始找寿亚平咨询。寿亚平开始了解到了国内创新药企的困境,与此同时,她也发现到了自己的经验能够在一定程度上帮助到创新药出海的空白之地。创新药企们砍管线过冬,一些早期临床的项目,无力推进,而这些项目中,按照寿亚平的经验,是可以往下推进的;一些想要出海的创新药企,看到出海做临床试验花费甚巨,也无法继续推进。寿亚平感觉到,国内创新药企经历的这种“困难”和“断层”,是她的职业经验可以“盘活”的。她感觉到自己的创业时机,也已经到来。2022年,她成立了WELLS Therapeutics,以极低成本引进国内创新药企的早期临床项目(IND申报和临床一期),然后WELLS Therapeutics推动海外临床的研发,进展到临床二期数据出来后,如果数据好,再卖给跨国药企。在卖出之后,完成和国内卖家公司的利益分成。

  半个月之前,震动BD界的一个新闻是,恒瑞的项目被国外一个企业收购后,在临床进展没有一点推进的情况下,以十几倍的价格卖给国际药企。和这家幸运的BD公司不一样的是,WELLS Therapeutics会创造一款药物临床试验的增量和增值,也承担一款药数据没有到达预期时的风险。

  比起二十年前,她代表诺华在国内寻找合乎条件的实验室时的茫然,如今的中国创新药企业,在跟随性创新上的速度、技术平台的发展已得到跨国药企的重视。在国际已知的新型靶点上,中国企业大多数都会快速跟随。但更大价值的创造和发掘,最终要进展到临床阶段,这是中国创新药出海的一个新征程,也是寿亚平职业生涯的新征程。