铝佐剂是一类含Al3+的无机盐，其间最常用的，且效果较好的是氢氧化铝和磷酸铝佐剂。铝盐佐剂是最早被美国食物和药物管理局(FDA)同意用于人用疫苗的佐剂，其制备成本低、运用方便，是疫苗生产中运用最多的一类佐剂。铝佐剂的效果机理与抗原构成复合物，打针后在安排中构成抗原储藏库，使抗原缓慢开释，长期影响免疫细胞，增强机体的免疫反响。铝佐剂是现在最重要的疫苗佐剂，自1拟6年Glermy首要运用铝盐吸附白喉类毒素至今已广泛运用于疫苗，包含减毒疫苗，灭活疫苗，重组蛋白疫苗等。传统的铝盐佐剂在运用中也存在一些问题，其不能诱导细胞免疫，打针部位偶有严峻的部分反响，呈现红斑，皮下结节，触摸性过敏和肉芽肿性炎症。氢氧化铝佐剂呈晶体状，分子式为AlO(OH)，等电点为10-11，在生理条件下带正电荷。磷酸铝佐剂也叫无定形磷酸氢氧化铝，分子式Al (0H)x(P04)y，磷酸根和羟基份额不固定，依赖于磷酸铝佐剂的制备工艺。磷酸铝的等电点一般为5. 0左右，在生理条件下带负电荷。铝佐剂吸附疫苗的机理杂乱，包含电荷效果，基团交流，氢键效果，范德华力和疏水效果等，其间正负电荷相互效果和基团交流效果(磷酸基团和羟基)占疫苗吸附的主导效果。现有技能中，铝佐剂的制备办法多为将铝盐溶液或碱溶液中的一种参加到另一种中，由该办法生成的产品结构不均一，其辅佐功能也不是很安稳。因而，迫切需求一种能是产品结构均一、辅佐功能安稳的制备铝佐剂的办法。

  本创造的意图是供给一种铝佐剂的制备办法，该办法是一种使所得产品结构均一、辅佐功能安稳，质量牢靠的铝佐剂的制备办法。运用该办法制备的铝佐剂可以吸附更多的疫苗。本创造的创造人发现，别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中进行触摸，并操控铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的整个进程的PH值安稳，然后可以安稳操控产品的结构、理化性质，使其辅佐效应愈加显着。为了完成上述意图，本创造供给一种铝佐剂的制备办法，该办法包含将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸，其特征在于，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的整个进程的PH值安稳。本创造还供给一种由上述制备办法得到的铝佐剂以及该铝佐剂在疫苗上的运用。本创造制备的氢氧化铝和磷酸铝佐剂与疫苗的复合物可在第一次接种后可以快速发生免疫应对，发生的抗体滴度较高，可有效地到达防备接种的意图，且疫苗复合物未导致打针部位发生炎症。

  图1为施行例1中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图2为施行例1中制备的氢氧化铝佐剂的X-射线中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图4为施行例3中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图5为施行例4中制备的磷酸铝佐剂的透射电镜图。图6为施行例4中制备的磷酸铝佐剂的X-射线中制备的磷酸铝佐剂的核磁共振图。图8为施行例5中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图9为施行例6中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图10为对份额1中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。图11为对份额2中制备的氢氧化铝佐剂的透射电镜图。

  详细施行例办法本创造供给一种铝佐剂的制备办法，该办法包含将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸，其特征在于，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的整个进程的PH值安稳。在本创造中，所述安稳的pH值是一个相对的概念，即在实践的操作进程中上述PH值可以在很小的规模内改变，例如在士0. 1规模内改变。在本创造中，对所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的办法没有特其他约束，只需满意使所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的整个进程的PH值安稳即可。例如可以别离将两种溶液以必定的速度滴入到同一反响器中进行触摸；也可以别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中进行触摸，铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液的通入条件使得整个触摸进程的PH值安稳。所述通入的条件包含铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液的的浓度、反响器的巨细、触摸的时刻以及通入的速度。将上述两种溶液通入反响器以及操控通入的速度的办法可以选用蠕动泵来进行。因为别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中进行触摸的办法，在操作上简略、效率高，因而被本创造所优选。其他，在上述情况下，本创造无需经过额定参加PH值调理剂来调理pH值。在本创造中，因为所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸即可发生铝佐剂沉积，因而，对所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液的用量没有特别要求，只需所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸后，发生铝佐剂沉积即可，为了充沛运用质料，优选情况下，别离以Al3+和OH—计，铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液的用量的摩尔比为1 2. 5-3. 5，优选为1 3。所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液的浓度可以是恣意的，只需满意上述用量要求即可，为了充沛运用质料便于操作，优选情况下，所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液中的浓度可以为0. 005-1. Omol/L，所述NaOH和/或氨在水溶液中的浓度可以为0. l-10mol/L ；更优选地，所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液的浓度为0. 02-0. Imol/L，所述NaOH和/或氨在水溶液中的浓度可以为0. 2-2mol/L ；进一步优选地，所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液中的浓度为0. 05mol/L，所述NaOH和/或氨在水溶液中的浓度可以为

  0.5mol/L。本创造中，所述氨在水溶液的浓度是以该氨水溶液中0H—计的浓度。其他，在这儿需求指出的是在本创造中所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液中的浓度并不是铝盐和磷酸盐相加的浓度，而是是指水溶液中所述铝盐和磷酸盐别离的浓度，例如所述铝盐和磷酸盐的水溶液的浓度为1. Omol/L是指水溶液的铝盐和磷酸盐的浓度均为

  1.Omol/L。上述通入反响器中水溶液的流速可以是恣意的，只需可以使得铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液充沛触摸并使得整个触摸进程的PH值安稳即可。详细地，可以依据反响器的巨细来挑选。一般在反响器为1-10L的情况下，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液的的流速可以为10-300ml/min，所述NaOH和/或氨水溶液的流速可以为l-100ml/min ；优选地，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液的的流速为20-100ml/min，所述NaOH和/或氨水溶液的流速可以为5-30ml/min ；更优选地，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液的的流速50ml/min，所述NaOH和/或氨水溶液的流速可以为15ml/min。当反响器的体积更大时，其在满意可以使得铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液充沛触摸并使得整个触摸进程的PH值安稳的情况下，可以相应挑选更大的通入速度来进行。上述pH值的挑选可以在很大规模内来挑选。也就是说，在本创造中，反响的pH值的选值可以在很大规模内来挑选，但需求留意的是一旦选定反响的PH值后，则经过以必定浓度、必定流速的办法别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中来操控pH值，使其安稳在该pH值。而且上述pH值的挑选规模可以依据所需制备的铝佐剂的详细类型来判别。例如制备氢氧化铝佐剂的PH值的规模可以为4. 5-12，优选为8-11，进一步优选为10 ；制备磷酸铝佐剂PH值的规模可以为2. 5-9. 0，优选为5-8，进一步优选为7. 5。上述pH值的检测办法可以选用本范畴所公知的各种办法来进行。例如pH试纸测试法和PH计测试法。因为pH计测试法具有灵敏度高的长处，因而被本创造所优选。在本创造中，所述别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中进行触摸在拌和下进行。触摸的温度和时刻可以为本范畴所公知的各种温度和时刻。一般情况下，所述触摸的温度可以为0-50°C;优选所述触摸的温度为15-30°C。特别是对所述触摸的时刻没有特其他约束，只需不小于Is即可，详细可以为；优选地，所述触摸的时刻为5s-20min。在本创造中，所述铝盐和/或磷酸盐可以为本范畴所公知的各种溶于水的铝盐和/或磷酸盐。优选为在水中溶解度大的铝盐和/或磷酸盐。所述铝盐和/或磷酸盐的挑选可以依据详细所要制备的铝佐剂来挑选。例如制备氢氧化铝佐剂时选用铝盐的水溶液与NaOH和/或氨水溶液触摸来制备；制备磷酸铝佐剂时选用铝盐和磷酸盐的混合水溶液与NaOH和/或氨水溶液触摸来制备。更优选地，上述铝盐为铝的氯化物和/或铝的硫酸盐中的一种或多种，例如氯化铝、硫酸铝和硫酸铝钾中的一种或多种，进一步优选为铝的氯化物，例如氯化铝。

  更优选地，上述磷酸盐为钠和/钾的磷酸盐中的一种或多种，例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；进一步优选为钠的磷酸盐，最优选为磷酸二氢钠。上述反响器可以为本范畴所公知的各种反响器。例如玻璃仪器，反响釜等。在本创造中，该办法还可以包含在触摸的初期，将得到的混悬液的一部分丢掉。这是因为反响器的容积相对于初期的反响液体的体积过大，然后使两种溶液的触摸不充沛，例如无法充沛拌和混合导致的触摸不充沛，触摸不充沛或许导致PH值的改变，然后使产品的结构均一性、性质安稳性、质量下降。因而，优选将触摸初期的反响PH值不充沛安稳的反响液丢掉。被丢掉反响液的体积最好可以依据监测的PH值来判别，也可以依据反响器的容积来判别。为了简洁进程，本创造优选为依据反响器的容积来判别。一般情况下，被丢掉反响液的体积至少为反响器体积的50%，优选为反响器体积的50-100%。依据本创造的办法，该办法还包含将触摸后的溶液固液别离，去上清液体，将沉积涣散于水或0. 5-1. 5wt%的氯化钠水溶液中，得到铝佐剂。上述固液别离可以为本范畴所公知的各种办法，例如停止、离心、过滤等。本创造优选为停止或离心。本创造还供给一种由上述制备办法得到的铝佐剂以及该铝佐剂在疫苗上的运用。本创造制备的铝佐剂适用于各种疫苗，这儿指的疫苗包含以病毒或类病毒的蛋白、DNA、RNA成分或全病毒为抗原的减毒或灭活疫苗，重组蛋白质，DNA，RNA疫苗等，如乙肝疫苗，丙肝疫苗，戊肝疫苗，狂犬疫苗，百日咳疫苗，甲肝疫苗，禽流感疫苗，SARS疫苗，人流感疫苗，人瘤病毒疫苗，人腮腺炎疫苗，卡介苗，麻疹疫苗，脊椎灰质炎疫苗，A群疫苗，伤寒疫苗，疫苗，霍乱疫苗，艾滋病疫苗等。选用本创造的铝佐剂吸附流感疫苗，制备得到新式的流感疫苗。与传统的铝佐剂比较，本创造制备的氢氧化铝佐剂可显着进步体内的抗体滴度，还可快速激活机体的免疫应对，对机体起到了显着的防备和维护效果；且打针部位无显着的炎性反响，生物安全性较

  尚ο以下经过施行例对本创造进行进一步的阐明，但本创造并不只是约束于下述施行例。以下施行例中的透射电镜(购自FEI公司，Tecnai G2 20S-TWIN类型)、纳米粒度及kta电位分析仪(购自Malvern公司，Zetasizer Nano ZS类型)、电感耦合等离子体原子发射光谱仪(ICP-0ES，购自 Perkin Elmer 公司，PerkinElmer Optima 5300DV 类型)、X射线粉末衍射仪(购自Bruker公司，DSFocus类型)、固体核磁共振波谱仪(购自Bruker公司，AvanceIII类型)。以下施行例中，选用透射电镜测定样品的粒子形状；选用纳米粒度与kta电位分析仪测定样品的粒度和外表电荷，并测定样品在不同PH值的外表电位，并以pH值为横坐标，外表电荷为纵坐标，制作曲线，曲线与横坐标相交点即为样品的等电点；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-0EQ测定铝佐剂中Al、0、Na的浓度，得到氢氧化铝佐剂的OH/Al摩尔比；选用电感耦合等离子体发射光谱仪测定铝佐剂中Al、P、Na的浓度，得到磷酸铝佐剂的P/A1摩尔比；选用X-射线衍射扫描，测定氢氧化铝佐剂的晶体类型(晶体或无定形)；选用27Al NMR测定样品中的八面体(octahedron)与四面体(tetrahedron)的份额。

  施行例1称取必定量的AlCl3 ·6Η20，溶于蒸馏水中，制作成铝离子的浓度为0. 05mol/L的水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，得0. 5mol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 · 6H20溶液和NaOH溶液泵入2L的反响器的底部，拌和，AlCl3 · 6H20的流速为50ml/min，NaOH溶液流速为15ml/min，反响器中的反响液的pH值操控在10 士0. 1，反响的温度为25°C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，弃去初始的2L混悬液后，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清液，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得到氢氧化铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其成果见图1，从图1中可以看出，氢氧化铝佐剂纤维结构巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与Zeta电位分析仪测定样品的外表电荷，氢氧化铝佐剂在在水中的外表电荷为45. 6mV ；在氯化钠溶液中的外表电荷为33. OmV，其他，测定样品在不同pH值的外表电位，并以pH值为横坐标，外表电荷为纵坐标，制作曲线，依据曲线与横坐标相交点得知氢氧化铝佐剂的等电点为9. 5 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)测定铝佐剂中Al、0、Na的浓度，得到氢氧化铝佐剂的0H/A1摩尔比为3. 0 ；选用X-射线衍射扫描，测定氢氧化铝佐剂的晶体类型(晶体或无定形)，其成果见图2，图2标明氢氧化铝佐剂为晶体结构。施行例2称取必定量的硫酸铝，溶于蒸馏水中，制作成铝离子的浓度为0. 025mol/L的水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，得0. 21mol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 · 6H20溶液和NaOH溶液泵入2L的反响器底部，拌和，AlCl3 · 6H20的流速为IOOml/111士11，妝0!1溶液流速为301111/1^11，反响器中的反响液的？!1值操控在9. 5 士0. 1，反响的温度为250C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，弃去初始的IL混悬液后，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得氢氧化铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图3，从图3中可以看出，氢氧化铝佐剂纤维结构巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与kta电位分析仪测定样品的外表电荷。氢氧化铝佐剂在水中的外表电荷为43. ImV,在氯化钠溶液中的外表电荷为30mV ；其他，测得氢氧化铝佐剂的等电点为9. 3 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)测定铝佐剂中Al、0、Na的浓度，得到氢氧化铝佐剂的0H/A1摩尔比为2. 9 ；选用X-射线衍射扫描，测定氢氧化铝佐剂的晶体类型为晶体结构。施行例3称取必定量的AlCl3 · 6H20，溶于蒸馏水中，制作成铝离子的浓度为0. lmol/L的水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，得1. lmol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 ·6Η20溶液和NaOH溶液泵入2L的反响器底部，拌和，AlCl3 ·6Η20的流速为25ml/min，NaOH溶液流速为7. 5ml/min，反响器中的反响液的pH值操控在10. 5士0. 1，反响的温度为250C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，弃去初始的2L混悬液后，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得氢氧化铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果参见图4，从图中可以看出，氢氧化铝佐剂纤维结构巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与^ta电位分析仪测定样品的外表电荷，氢氧化铝佐剂在水中的外表电荷为51. 4mV，在氯化钠溶液中的外表电荷为36. 5mV ；其他，测得氢氧化铝佐剂的等电点为9. 4 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-0EQ测定铝佐剂中Al、0、Na的浓度，得到氢氧化铝佐剂的OH/Al摩尔比为3. 1 ；选用X-射线衍射扫描，测定氢氧化铝佐剂的晶体类型为晶体结构。施行例4称取必定量的AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠，溶于蒸馏水中，制作成铝离子和磷酸根离子的浓度均为0. 06mol/L的混合水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，制作成0. 6mol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合液与NaOH溶液泵入2L的反响器底部，拌和，AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合水溶液的流速为60ml/min，NaOH水溶液流速为ISml/min，反响器中的反响液的pH值操控在7. 5士0. 1，反响的温度为25°C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，弃去初始的2L混悬液后，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得磷酸铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图5，从图5中可以看出，磷酸铝佐剂粒子巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与Zeta电位分析仪测得磷酸铝佐剂在水中的粒径为387. 5nm，外表电荷为-47. lmV，在氯化钠溶液中的粒径为3061. 5nm，外表电荷为-18. ImV ；其他，测定样品在不同pH值的外表电位，并以PH值为横坐标，外表电荷为纵坐标，制作曲线，依据曲线与横坐标相交点得知磷酸铝佐剂的等电点为4. 7 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪测定铝佐剂中Al、P、Na的浓度，得到磷酸铝佐剂的P/A1摩尔比为0. 75 ；选用X-射线衍射测定样品的晶体类型(晶体或无定形)，其成果见图6，图6标明磷酸铝佐剂为无定形结构；选用27Al NMR测定样品中的八面体(octahedron)与四面体(tetrahedron)的份额，图7为磷酸铝佐剂的核磁共振图，图中44ppm处为四面体结构，-7ppm处为八面体结构，其间八面体要远大于四面体，标明磷酸铝佐剂主要是由八面体构成。施行例5称取必定量的AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钾，溶于蒸馏水中，制作成铝离子和磷酸根离子的浓度均为0. 025mol/L的混合水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，制作成0. 25mol/L的氨水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合液与NaOH溶液泵入2L的反响器底部，拌和，AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合水溶液的流速为lOOml/min，NaOH水溶液流速为30ml/min，反响器中的反响液的pH值操控在6.0士0. 1，反响的温度为250C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，弃去初始的2L混悬液后，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得磷酸铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图8，从图8中可以看出，磷酸铝佐剂粒子巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与^ta电位分析仪测得磷酸铝佐剂在水中的粒径为368. 5·，外表电荷为-43. 8mV，在氯化钠溶液中的粒径为4509. 3nm,外表电荷为-10. 2mV ；其他，测定磷酸铝佐剂的等电点为4. 9 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪测定铝佐剂中Al、P、Na的浓度，得到磷酸铝佐剂的P/A1摩尔比为0. 78 ；选用X-射线衍射测定样品的晶体类型为无定形结构；选用27Al NMR测定样品中的八面体(octahedron)与四面体(tetrahedron)的份额，其间八面体要远大于四面体，标明磷酸铝佐剂主要是由八面体构成。施行例6称取必定量的AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠，溶于蒸馏水中，制作成铝离子和磷酸根离子的浓度均为0. lmol/L的混合水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，制作成lmol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵别离将AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合液与NaOH溶液泵入2L的反响器底部，拌和，AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠混合水溶液的流速为25ml/min，NaOH水溶液流速为7. 5ml/min，反响器中的反响液的pH值操控在8士0. 1，反响的温度为25°C。当通入的水溶液充溢反响器后开端溢流，混悬液从溢流口排出进入接纳罐，搜集混悬液，静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于0. 9wt%的氯化钠溶液中，得磷酸铝佐剂。选用透射电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图9，从图9中可以看出，磷酸铝佐剂粒子巨细均一，涣散均勻；选用纳米粒度与^ta电位分析仪测得磷酸铝佐剂在水中的粒径为396. 6nm，外表电荷为-45. 2mV，在氯化钠溶液中的粒径为4206. 8nm，外表电荷为-15. 7mV ；其他，测定磷酸铝佐剂的等电点为5. 0 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪测定铝佐剂中Al、P、Na的浓度，得到磷酸铝佐剂的P/A1摩尔比为0. 80 ；选用X-射线衍射测定样品的晶体类型为无定形结构；选用27Al NMR测定样品中的八面体(octahedron)与四面体(tetrahedron)的份额，其间八面体要远大于四面体，标明磷酸铝佐剂主要是由八面体构成。对份额1称取必定量的AlCl3 · 6H20，溶于蒸馏水中，制作成铝离子的浓度为0. 025mol/L的水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，得0. 25mol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵将AlCl3 · 6H20溶液泵入NaOH溶液中，拌和，AlCl3 · 6H20的流速为50ml/min,反响的温度为25°C。静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得氢氧化铝佐剂。选用透射电镜和扫描电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图10，从图10中可以看出，氢氧化铝佐剂粒子巨细不一，结构各异；选用纳米粒度与^ta电位分析仪测定样品的外表电荷，氢氧化铝佐剂在水中的外表电荷为23. 8mV，在氯化钠溶液中的外表电荷为16. 6mV ；其他，测得氢氧化铝佐剂的等电点为8. 7 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)测定铝佐剂中Al、0、Na的浓度，得到氢氧化铝佐剂的0H/A1摩尔比为2. 9 ；选用X-射线衍射扫描，测定氢氧化铝佐剂的晶体类型为晶体结构。对份额2称取必定量的AlCl3 · 6H20和磷酸二氢钠，溶于蒸馏水中，制作成铝离子和磷酸根离子的浓度均为0. 025mol/L的混合水溶液；称取必定量的NaOH，溶于蒸馏水中，制作成0. 25mol/L的NaOH水溶液。选用蠕动泵将NaOH溶液泵入AlCl3 ·6Η20和磷酸二氢钠混合液中，拌和，NaOH水溶液流速为15ml/min，反响的温度为25°C。静置5小时后，弃去上清夜，离心，得沉积，用蒸馏水洗刷3次。将沉积涣散于水溶液中，得磷酸铝佐剂。选用透射电镜和扫描电镜测定样品的粒子形状，其透射电镜成果见图11，从图11中可以看出，磷酸铝佐剂粒子巨细不一，结构各异；选用纳米粒度与^ta电位分析仪测定样品的外表电荷，磷酸铝佐剂在水中的粒径为550. 6nm，在水中的外表电荷为-40. 5mV，在氯化钠溶液中的粒径为7568. 2nm，外表电荷为-12. 6mV ；其他，测得磷酸铝佐剂的等电点为5. 1 ；选用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)测定铝佐剂中Al、P、Na的浓度，得到磷酸铝佐剂的P/A1摩尔比为0. 85 ；选用X-射线衍射扫描，测定磷酸铝佐剂的晶体类型为无定形结构；选用27Al NMR测定样品中的八面体(octahedron)与四面体(tetrahedron)的份额，其间八面体的峰面积远大于与四面体的峰面积，标明磷酸铝佐剂主要由八面体结构构成。

  试验例1将施行例1-6中制备得到的铝佐剂与对份额1-2中制备得到的铝佐剂制作成100yg/ml，将乙型肝炎外表抗原(HBsAg，购自上海领潮生物科技有限公司)制作成500 μ g/ml，稀释液为生理盐水。制作好的铝佐剂与HBsAg按体积比1 1混合。4°C条件下吸附M小时，12000g离心30min。运用BCA法测定上清液中HBsAg的浓度，计算出被吸附的HBsAg的百分比，其成果见表1。表权利要求

  1.一种铝佐剂的制备办法，该办法包含将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸，其特征在于，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸的整个进程的PH值安稳。

  2.依据权利要求1所述的办法，其间，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸办法为别离将铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液通入反响器中进行触摸，铝盐和/或磷酸盐的水溶液以及氢氧化钠和/或氨水溶液的通入条件使得整个触摸进程的PH值安稳。

  3.依据权利要求1和2所述的办法，其间，别离以Al3+和OH—计，铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液的用量的摩尔比为1 2.5-3.5。

  4.依据权利要求3所述的办法，其间，所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液中的浓度为0. 005-1. Omol/L，所述氢氧化钠和/或氨在水溶液中的浓度为0. Ol-lOmol/L。

  5.依据权利要求4所述的办法，其间，所述铝盐和/或磷酸盐在水溶液中的浓度为0. 02-0. lmol/L，所述氢氧化钠和/或氨在水溶液的浓度为0. 2-2mol/L。

  6.依据权利要求1或2所述的办法，其间，所述铝佐剂为氢氧化铝佐剂，所述PH值为4. 5-12。

  7.依据权利要求1或2所述的办法，其间，所述铝佐剂为磷酸铝佐剂，所述pH值为2 · 5 9 ο

  8.依据权利要求1或2所述的办法，其间，所述触摸的温度为0-50°C，触摸的时刻为5s-2h。

  9.依据权利要求1或2所述的办法，其间，所述铝盐为铝的氯化物和/或铝的硫酸盐中的一种或多种，所述磷酸盐为钠和/钾的磷酸盐中的一种或多种。

  10.依据权利要求1或2所述的办法，其间，该办法还包含将触摸后的溶液固液别离，去上清液体，将沉积涣散于水或0. 5-1. 5wt%的氯化钠水溶液中，得到铝佐剂。

  本创造供给一种铝佐剂的制备办法，该办法包含将铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液触摸，其特征在于，所述铝盐和/或磷酸盐的水溶液与氢氧化钠和/或氨水溶液的触摸的整个进程的pH值安稳。本创造还供给一种由所述制备办法得到的铝佐剂以及该铝佐剂在疫苗上的运用。该办法是一种使所得产品结构均一、性质安稳，质量牢靠的铝佐剂的制备办法。运用该办法制备的铝佐剂可以吸附更多的疫苗。

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